Руководства, Инструкции, Бланки

лобукавир инструкция по применению img-1

лобукавир инструкция по применению

Категория: Инструкции

Описание

Заражение генитальным герпесом при оральном сексе

Комментарии

Здаравствуйте, прошу Вас пожалуйста ответить на мои вопросы, а то меня все чаще посещают суицидальные мысли..скорее к этому все и идёт. У самого генитальный герпес. И так, почему ученные не могут придумать вакцину которая способствует полному излечению? Можно ли заниматься оральным сексом в период когда у меня нету рецидива, какова вероятность что заражу партнёршу?(имею ввиду что если она мне сделает минет, или же я ей куни), такой же вопрос и при других видов секса. Помогает ли раствор воды с содой? И почему же надо категорически исключить курение? Это вообще удар по мне. Будь у меня жена рано или поздно я её заражу, так? И как быть? Буду ждать ваших ответов. Заранее спасибо большое.

Здравствуйте!3 месяца искал что за болячка,и вроденашел,оказался гг.В мазке пцр нету,а по ИФА igm превышает нормы в 8 раз.Беспокоит уретрит,который не лечился от антибиотиков,посевы эякулята остальные венеры пц сё чисто. И такая ерунда,пью ацикловир,не помогает,пью валвир,с течение дня то полегче,то хуже становится. Вс чём проблема?

Здравствуйте! Подскажите. Какие анализы нужно сдать, чтобы узнать - есть ли у меня вирус герпеса (простой и генитальный) в организме, антитела к нему?

Заражение генитальным герпесом при оральном сексе

В.А. Аковбян1, С.А. Масюкова2, Е.В. Владимирова2, А.Б. Зудин3, СБ. Покровская4

1 НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва, Россия

2 Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва, Россия

3 Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва, Россия

4 Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства здравоохранения РФ, Москва, Россия

Генитальный герпес (ГГ) - широко распространенная болезнь, вызываемая вирусом простого герпеса 1 -го и 2-го типов. В статье рассматриваются вопросы эпидемиологии и патогенеза ГГ, клиническая картина различных форм болезни, основные методы и критерии диагностики, осо­бенности специфической терапии ГГ, такие, как лечение первичного эпизода ГГ, эпизодическая противовирусная терапия, профилактическое применение противовирусных препаратов. Обсуждаются перспективы лечения и профилактики ГГ, включая не только спецефические противовирусные средства, но и применение вакцин и иммуномодулирующих препаратов.

Многие годы генитальный герпес (ГГ) оставался вне зоны внимания врачей практического здравоохранения, что было связано прежде всего с недостаточными возможностями лабораторной диагностики герпесвирусной инфекции, недооценкой роли вируса простого герпеса (ВПГ) в инфекционной патологии человека, а также отсутствием эффективных методов лечения.

В настоящее время ситуация качественно изменилась: появились новые методы диагностики герпесвирусной инфекции на основе молекулярно-биологических принципов, разработаны эффективные методы лечения, во врачебной среде формируется понимание важности проблемы ГГ и его осложнений, касающихся в первую очередь репродуктивного здоровья человека и неонатальной патологии.

В начале 70-х годов прошлого века в США и странах Европы был отмечен резкий рост заболеваемости ГГ, которая к 80-м годам увеличилась 10-кратно и составила в Англии и Франции - 80, а в США -178 случаев на 100 тыс. населения [1, 2-4]. Так, в 1999 г. в мире было зарегистрировано 86 млн. больных ГГ (IFMH, 1999). По сравнению с 80-ми годами к концу столетия число зарегистрирован­ных случаев ГГ возросло в США на 13-40%, в странах Европы - на 7-16%. Наиболее высокий рост достиг в Африке - 30-40% [5].

В России официальная статистика ГГ проводится только с 1993 г. и за 5 лет (1994-1999 гг.) заболеваемость увеличилась с 7,4 до 16,3 случая на 100 тыс. населения [6, 7]. Учитывая, что у 20-30% больных ГГ в течение первых 2-3 лет развивается рецидив, общее число таких больных постоянно возрастает, поэтому установить истинное число заболевших не представляется возможным [8-13].

В настоящее время достаточно определенно обо­значились причины роста заболеваемости ГГ и ос­новные факторы распространения возбудителя инфекции [14-17]:

- большое число половых партнеров, пренебрежение принципами безопасного секса, раннее начало половой жизни, рост числа гомосексуальных связей;

- бессимптомное течение ГГ, отсутствие контро­ля за передачей вируса;

- отсутствие учета заболеваемости ГГ и анализа эпидемиологической ситуации, что создает иллюзию отсутствия проблемы герпеса;

- отсутствие интегрированного подхода к тактике ведения больных, рассредоточенных среди специалистов различного профиля;

- отсутствие стандартов диагностики, систем психосоциальной реабилитации, консультирования, профилактики и т. д.

ГГ может вызывается вирусами простого герпеса 2-го (ВПГ-2) и 1-го (ВПГ-1) типов и встречается во всех популяционных группах, причем наиболее высокая заболеваемость зарегистрирована в возрастных группах 20-29 и 35-40 лет [18, 19, 4]. Штаммы, относящиеся к одному и тому же антигенному типу, могут отличаться по иммуногенности, вирулентности, устойчивости к воздействию различных физических и химических факторов, что в конечном итоге определяет особенности клинических проявлений болезни.

Раньше считалось, что штаммы ВПГ-1 чаще удается выделить при поражении кожи лица, верхних конечностей, а штаммы ВПГ-2 - при генитальной локализации очагов, хотя прямой связи между антигенной специфичностью и локализацией очага не обнаруживалось. В настоящее время установлено, что ГГ, вызываемый ВПГ-1, стал обнаруживаться чаще [3, 17]. В Великобритании, например, подсчитано, что в 50% случаев первичный ГГ вызывается ВПГ-1. Генитальная инфекция, вызванная ВПГ-1, рецидивирует гораздо реже, чем при генитальной локализации очага инфекции, вызванной ВПГ-2, составляющей 95% от общего числа больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ).

Соотношение особенностей вирусов обоих типов при ГГ обнаруживает не только географическую, возрастную, но и социально-экономическую вариабельность: ВПГ-1 чаще выявляется у женщин, страдающих РГГ в возрасте 16-20 лет (55%), у пациентов с низким социально-экономическим статусом ВПГ-1 при РГГ регистрируется в 10% случаев, у пациентов средних социальных слоев - в 50% [2, 5].

Результаты сероэпидемиологических исследований показали также значительную разницу между распространением серопозитивности ВПГ и клиническими проявлениями болезни. Для США и развитых стран Европы наиболее характерна типичная форма РГГ, в то время как для развивающихся стран - атипичное или бессимптомное течение инфекции. Объясняется это тем, что антитела к ВПГ-2 у белого населения обнаруживаются гораздо реже, чем у лиц негроидной расы, поэтому у последних заболевание протекает чаще атипично [20]. В связи с этим они не обращаются в специализированные учреждения и таким образом являются источниками распространения инфекции.

Согласно данным исследователей, только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный симптоматический ГГ, 60% - нераспознанный симптоматический герпес (атипичную форму) и 20% - бессимптомный герпес [21, 22]. Установлена также возможность бессимптомного выделения вируса у мужчин и женщин. Кроме риска передачи инфекции половому партнеру, бессимптомное выделение вируса у женщин, очевидно, является важным источником неонатальной инфекции.

С эпидемиологической точки зрения очень важными являются данные об устойчивости ВПГ во внешней среде [18, 19]. При комнатной температуре и нормальной влажности ВПГ сохраняется в течение суток, при температуре 50-52°С инактивируется через 30 мин, а при низких температурах (—70°С) вирус способен сохранять жизнеспособность в течение 5 сут. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) вирус выживает в течение 2 ч, на влажной стерильной медицинской вате и марле - в течение всего времени их высыхания (до 6 ч).

Основными звеньями патогенеза герпетической инфекции являются:

- инфицирование сенсорных ганглиев вегетативной нервной системы и пожизненная персистенция ВПГ;

- тропизм ВПГ к эпителиальным и нервным клеткам, обусловливающий полиморфизм клинических проявлений герпетической инфекции.

Вирус начинает размножаться в месте инокуляции (входные ворота инфекции): красная кайма губ, слизистые оболочки полости рта, половых органов, конъюнктива, где проявляются типичные пузырьковые высыпания, и проникает в кровяное русло и лимфатическую систему.

На ранних этапах герпетической инфекции ви­русные частицы внедряются также в нервные окон­чания кожи и слизистой оболочки, продвигаются центростремительно по аксоплазме, достигают пе­риферических, затем сегментарных и регионарных чувствительных ганглиев центральной нервной си­стемы, где ВПГ пожизненно сохраняется в латент­ном состоянии в нервных клетках.

Инфицирование сенсорных ганглиев - один из важных этапов патогенеза герпетической инфекции. При герпесе лица - это чувствительные ганглии тройничного нерва, при герпесе гениталий - ганглии пояснично-крестцового отдела позвоночника, служащие резервуаром вируса для его поло­вой передачи. Распространение ВПГ в центробежном направлении во время рецидива определяет анатомическое постоянство очагов поражения при рецидивах герпеса [9, 19, 23, 24].

В определенных условиях ВПГ размножается в Т- и В-лимфоцитах больного [8, 25, 26].

В последнее время установлено, что ВПГ персистирует также и в эпидермоцитах кожи, эпителии слизистых оболочек и секретах. Вирусемия - обязательный этап как первичной, так и рецидивирующей инфекции. Разнообразие клинических проявлений герпеса объясняется тем, что внедрение вируса не всегда вызывает местную очаговую реакцию [27, 28].

По мнению большинства исследователей, основу различных клинических проявлений инфекции составляют особенности местного и общего иммуните­та. Тяжесть течения первичного эпизода и характер иммунного ответа влияют на последующую частоту рецидивов, которые, как правило, возникают у боль­ных с высоким титром антител к ВПГ-2 [21].

В большинстве случаев типичная клиническая картина ГГ позволяет поставить диагноз без применения дополнительных лабораторных методов исследования. В клинике нередко приходится проводить дифференциальную диагностику между проявлениями ГГ и другими заболеваниями вирусной и невирусной этиологии - мягким шанкром, первичным и вторичным сифилисом, чесоткой, травматическими поражениями гениталий, контактным дерматитом, стрептококковым импетиго, пузырчаткой, пемфигоидом, доброкачественной семейной хронической пузырчаткой Хейли-Хейли, болезнями Дарье, Бехчета, Крона [16]. В таких ситуациях необходима лабораторная диагностика ВПГ.

В практической деятельности наиболее доступ­ными методами диагностики являются [29]:

- молекулярно-биологические - детекция вирусного генома методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);

- иммуноморфологические - выявление антиге­на ВПГ с помощью прямой и непрямой иммунофлюоресценции (ПИФ и НИФ);

- серологические - выявление специфических антител к ВПГ (IgA, IgM, IgG) и антигена методом иммуноферментного анализа (ИФА);

- вирусологические - выделение вируса в куль­туре ткани из клинического материала и его идентификация;

Для постановки диагноза ГГ необходимо ис­пользовать материал, полученный непосредственно из полового тракта (соскобы эпителия уретры, цервикального канала, слизь, мазки-отпечатки). Непо­средственное выявление антигена в клиническом образце указывает на активную репликацию вируса и является методом, конкурирующим по надежности с методом выделения вируса в культуре тканей.

Обнаружение в крови антител к ВПГ-2 не позволяет достоверно судить о наличии у больного ГГ, так как многие используемые коммерческие серологические наборы не способны точно различать антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 из-за высокого (70%) антигенного сродства обоих типов [30, 31, 32]. Окончательные тесты на определение антител к ВПГ-2 должны основываться на детекции ВПГ-2 типоспецифического поверхностного антигена - гликопротеина gGl-gG2. Чувствительность и специфичность серологических тестов на его основе при исследовании крови составляют 95-99 и 100% соответственно [19]. В настоящее время типоспецифическая серология используется преимущественно в научно-исследовательских целях и не применяется в широкой клинико-лабораторной практике.

Чувствительность большинства известных ИФА тест-систем для выявления ВПГ-инфекции варьирует в пределах 48-98,7% и зависит от исследуемого материала. Наличие перекрестных антигенных связей между штаммами, принадлежащими к ВПГ-1 и ВПГ-2 и другими типами герпесвирусов, требует определенной осторожности при интерпретации результатов лабораторных исследований.

В этой группе существует еще один метод - так называемый Western blot analysis: тестирование с помощью твердофазного иммунологического анализа электрофоретически разделенных белков или полипептидов. Метод высокоточен и позволяет дифференцировать антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2.

К молекулярно-биологическим методам относится один из самых перспективных современных методов лабораторной диагностики - ПЦР, позволяющий обнаружить единичные копии вирусной ДНК в клетках, биологических жидкостях (кровь, слюна, материал, взятый из уретры или цервикального канала) и биопсированных тканях.

Ни один из известных противовирусных химиопрепаратов не способен элиминировать ВПГ из организма. Наиболее реальные перспективы контроля герпесвирусных инфекций связывают с использованием ациклических нуклеозидов для лечения больных. Эти препараты способны не только купи­ровать острые симптомы болезни, но и предупреждать рецидивы инфекции, уменьшая их частоту и тяжесть клинического течения, предупреждать передачу вируса половым партнерам, что в целом улучшает качество жизни пациентов с РГГ [1,5,33].

Несмотря на то что с начала использования первого представителя препаратов этой группы -ацикловира - прошло около 20 лет, он остается одним из наиболее часто назначаемых противовирусных препаратов и является «золотым» стандартом лечения.

В клинической практике ацикловир заслужил репутацию безопасного препарата, однако его низкие биодоступность (20%) и комплаентность стали причиной разработки препаратов II поколения -валацикловира и фамцикловира [34]. Все они являются ациклическими аналогами гуанозина и проникают преимущественно в инфицированные вирусами клетки.

Валацикловир (1-валиловый эфир ацикловира) под действием гидролазы в печени и кишечнике быстро и почти полностью превращается в ацикловир. При пероральном его применении биодоступность в 3-4 раза больше, чем у ацикловира [11,35].

Фамцикловир (пероральная форма пенцикловира) имеет тот же спектр противовирусного действия, однако биодоступность его выше, чем у ацикловира, и составляет около 77% [12, 36].

Профили безопасности валацикловира и фамцикловира аналогичны ацикловиру. Более редкое дозирование обеспечивает их высокую комплаентность.

Противовирусная терапия должна применяться при всех случаях установления диагноза ГГ. Ее це­лями являются облегчение выраженности симптомов болезни, предупреждение осложнений и рецидивов [37, 38].

Существуют следующие подходы к противовирусной терапии:

- лечение первичного эпизода ГГ;

- эпизодическая противовирусная терапия (для купирования рецидивов);

- профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия (непрерывное лечение на протяжении определенного времени для предупреждения рецидивов).

Половые партнеры пациентов с герпетической инфекцией урогенитального тракта подлежат активному выявлению. Лечение необходимо проводить у них при клинических проявлениях герпеса. Следует рекомендовать воздерживаться от половой жизни или использовать презервативы во время обострений.

Лечение первичного эпизода ГГ проводится с помощью ацикловира, валацикловира или фамцикловира.

При первичном эпизоде ГГ используется ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки или по 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 7-10 дней (в США) или 5 дней (в Европе). При этом сокращается продолжительность выделения вируса и клинических проявлений [5, 39]. Кроме того, ацикловир, возможно, влияет на течение неврологических осложнений, таких, как асептический менингит и задержка мочи.

В тяжелых случаях, сопровождающихся неврологическими осложнениями, ацикловир вводится внутривенно по 5-10 мг/кг 3 раза в сутки [40]. Сравнительное исследование применения высокой пероральной дозы ацикловира (4 г/сут.) и стандартной дозы (1 г/сут.) для лечения первого эпизода генитальной герпетической инфекции не выявило каких-либо клинических преимуществ более высо­кой дозы [41]..

Международные рекомендации по терапии генитального герпеса

Первичный эпизод генитального герпеса

Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5 дней

Фамцикловир 250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5 дней

Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней

Ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7-10 дней

Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 7-10 дней

Фамцикловир 250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7-10 дней

Валацикловир 1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 7—10 дней

Лечение можно продолжать более 10 дней, если не зажили элементы

Эпизодическая терапия рецидивирующего генитального герпеса

Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5 дней

Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3 дней

Фамцикловир 125 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней

Ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5 дней

Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5 дней

Ацикловир 800 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней

Фамцикловир 125 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней

Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3-5 дней

Валацикловир 1 г внутрь 1 раз в сутки в течение 5 дней

Ацикловир 200 мг внутрь 4 раза в сутки ежедневно

Ацикловир 400 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно

Фамцикловир 250 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно

Валацикловир 500 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно (при частоте рецидивов 10 год)

Ацикловир 400 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно

Фамцикловир 250 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно

Валацикловир 500 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно (при частоте рецидивов 10 в год)

Две исследованные группы пациентов не имели значительных различий в продолжительности симптоматики и выделения вируса, а также во времени до появления первого рецидива. У 8% пациентов, получавших более высокую дозу, возникли нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, тогда как в группе, получавшей стандартную дозу, они отсутствовали.

В США валацикловир одобрен для лечения первичного эпизода ГГ в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней. В многоцентровом исследовании 643 взрослых пациентов с первичным эпизодом ГГ, не имевших каких-либо иных заболеваний, лечились валацикловиром в дозе 1000 мг 2 раза в сутки или ацикловиром в дозе 200 мг 5 раз в сутки. Показано, что оба препарата одинаково эффективно ускоряют разрешение эпизода герпеса и хорошо переносятся.

Ацикловир и валацикловир не имели значительных различий таких показателей, как продолжительность выделения вируса, срок заживления элементов сыпи, продолжительность болей и срок исчезновения всех симптомов. Нежелательные явления были одинаковыми в обеих группах [13]. В Европе, основываясь на фармакокинетических свойствах, для лечения первого эпизода ГГ валацикловир рекомендуется в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Применение 250 мг фамцикловира 3 раза в сутки в течение 5-10 дней также эффективно при первичном эпизоде ГГ, как и применение ацикловира. В сравнительном исследовании не выявлено значительных различий в сокращении продолжительности выделения вируса при лечении фамцикловиром в дозе 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней и пероральным приемом 200 мг ацикловира 5 раз в сутки в течение 5 дней [42].

В двух других сравнительных исследованиях при первичном эпизоде ГГ не выявлено значительных различий между применением 125, 250 или 500 мг фамцикловира 3 раза в сутки в течение 10 дней и 200 мг ацикловира 5 раз в сутки в течение 10 дней [43].

Кроме того, применение фамцикловира в дозах 250, 500 или 750 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней также эффективно, как и 200 мг ацикловира 5 раз в сутки в течение 5 дней.

Во всех трех исследованиях не выявлено значи­тельных различий в длительности периода, пред­шествовавшего прекращению выделения вируса, а также сроков полного заживления и исчезновения всех симптомов. Несомненное преимущество фамцикловира перед ацикловиром - меньшая частота его введения, что увеличивает комплаентность.

Эпизодическое лечение рецидивирующего ГГ заключается в применении ацикловира, валацикловира или фамцикловира во время обострений.

Во время рецидивов болезни ацикловир применяется внутрь по 400 мг 3 раза в сутки или 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней. Хотя данное лечение приводит к уменьшению продолжительности выделения вируса и проявлений симптомов отдельных эпизодов, удлинения интервала между рецидивами не происходит.

В рандомизированном исследовании с плацебо-контролем, в котором сравнивалась эффективность ацикловира и валацикловира, было показано, что оба препарата уменьшают выраженность и продолжительность болевого синдрома [43].

Валацикловир рекомендован для эпизодического лечения РГГ по 500 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 3 дней. В плацебоконтролируемом исследовании более 900 пациентов было показано, что валацикловир при начале приема не позднее чем через 24 ч после появления симптомов уменьшал продолжительность рецидивов и ускорял заживление поражений, а также сокращал продолжительность выделения вируса. Нежелательные явления оказались такими же, как и при приеме плацебо [11]. В сравнительном исследовании использования 500 мг валацикловира 2 раза в сутки и 200 мг ацикловира 5 раз в сутки при эпизодическом лечении РГГ была показана их одинаковая эффективность [44].

Относительно недавно в рандомизированном двойном слепом исследовании 800 пациентов было доказано, что введение 500 мг валацикловира 2 раза в сутки в течение 5 дней не имело значительных отличий от 3-дневной схемы введения с точки зрения срока заживления элементов и продолжительности болевого синдрома. Для ацикловира и фамцикловира подобных исследований не проводилось.

Фамцикловир используется как средство эпизодического лечения РГГ в дозе 125 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней. В двух многоцентровых исследованиях показано, что фамцикловир значительно эффективнее плацебо при обострениях РГГ [45]. Установлено, что введение фамцикловира в дозах 125, 250 или 500 мг 2 раза в день, начатое не позднее чем через 6 ч после появления симптомов, значительно сокращало срок заживления, продолжительность выделения вируса и отека участков поражения.

Кроме того, лечение фамцикловиром значительно уменьшало боль, жжение, болезненность при надавливании. Нежелательные явления фамцикловира не отличались от плацебо.

Профилактическая (превентивная, супрессивная) терапия заключается в применении ацикловира, валацикловира или фамцикловира в длительном непрерывном режиме. Такое лечение показано пациентам с частотой обострений от 6 эпизодов в год.

Ежедневный прием 400 мг ацикловира внутрь 2 раза в сутки предупреждает развитие рецидивов ГГ [46]. При таком использовании частота обострений уменьшается на 80%, а у 25-30% пациентов в течение всего периода приема ацикловира они вообще не возникают [47].

Подавление репликации вируса можно длительно поддерживать без каких-либо существенных нежелательных явлений у больных. При необходимости прием препарата продолжают до 1 года и более. В прошлом предлагалось прерывание лечения каждые 12 мес с целью оценки необходимости продолжения супрессивной терапии. В настоящее время по данному вопросу высказываются противоречивые мнения.

Прерывание лечения требуется не всем пациентам. Лечение должно проводиться с учетом образа жизни и потребности в подавлении, связанной с влиянием физических и психосоциальных факторов. Важным благоприятным эффектом профилактической терапии является снижение психологического давления на пациентов [48].

Валацикловир рекомендуется для супрессивной терапии в дозе 500 мг внутрь 1 раз в сутки (для пациентов, имеющих не более 10 рецидивов в год) или 1 г один раз в сутки (для пациентов, имеющих более 10 рецидивов в год). В сравнительном исследовании приема 500 мг валацикловира один раз в день и приема плацебо было показано, что 69% пациентов, получавших 500 мг валацикловира один раз в сутки, не имели рецидивов в течение 16 нед, тогда как у пациентов, получавших плацебо, они составили только 9,5% [35].

По данным сравнительных исследований, валацикловир также эффективно подавляет ГГ, как и ацикловир [15]. При лечении пациентов, имевших в анамнезе менее 10 рецидивов в год, эффективность валацикловира в дозе 500 мг один раз в сутки достоверно отличалась от таковой при приеме препарата 2 раза в сутки. Однако при лечении пациентов, имевших в анамнезе не менее 10 рецидивов в год, введение 250 мг валацикловира 2 раза в день, 1000 мг валацикловира один раз в день или 400 мг ацикловира 2 раза в день было более эффективным, чем введение 500 мг валацикловира один раз в день [49].

Фамцикловир также эффективен в подавлении РГГ в дозе 250 мг внутрь 2 раза в день. В двух исследованиях супрессивной терапии РГГ фамцикловиром было показано, что длительное его применение значительно эффективнее, чем плацебо, предотвращало рецидивы, удлиняя интервал времени до следующего эпизода.

В многоцентровом исследовании, включавшем 375 женщин, имевших в анамнезе не менее 6 рецидивов ГГ в год, были подобраны дозы препарата: в течение 4 мес пациентки получали различные дозы фамцикловира (125 мг - один раз в сутки, 125 мг - два раза, 250 мг - один раз, 250 мг - два раза, 500 мг - один раз). Прием 250 мг фамцикловира 2 раза в сутки являлся оптимальным и предотвращал рецидивы у 90% пациенток данной группы, тогда как в группе плацебо обострения отсутствовали лишь у 48% больных [50].

В другом исследовании супрессивной терапии фамцикловиром по 125 мг препарата 3 раза в сутки, 250 мг 2 раза в сутки, 250 мг 3 раза в сутки или плацебо в течение года все 3 режима дозирования фамцикловира значительно отдаляли появление клинически подтверждаемого рецидива. При этом прием препарата 2 раза в сутки было таким же эффективным, как и прием 3 раза в сутки [51].

Все три препарата - ацикловир, валацикловир и фамцикловир - эффективно обеспечивают длительное подавление РГГ. Сравнительные исследования валацикловира и ацикловира показали равноценность этих препаратов.

Считается, что бессимптомное выделение ВПГ играет важнейшую роль в передаче инфекции [21]. В многочисленных исследованиях показано, что продолжительная профилактическая терапия про­тивовирусными препаратами значительно умень­шает бессимптомное и субклиническое (в продро­мальный период) выделение вируса. Так, у 34 женщин с двухлетним анамнезом ГГ прием 400 мг ацикловира 2 раза в сутки в течение 70 дней подавлял субклиническое выделение вируса (0,3% дней от продолжительности исследования по сравнению с 6,9% дней в группе плацебо) [20].

Фамцикловир также уменьшает бессимптомное выделение вируса. Так, при приеме 125 мг фамцикловира 3 раза в сутки, 250 мг фамцикловира 3 раза в сутки и плацебо продолжительность бессимптомного выделения вируса составила 0,52, 0,41 и 3,1% дней соответственно [52]. В другом исследовании было показано, что введение 250 мг фамцикловира 2 раза в сутки значительно эффективнее, чем плацебо, подавляло бессимптомное выделение вируса у мужчин [53].

В исследовании больных СПИДом было показано, что введение 500 мг фамцикловира 2 раза в сутки значительно эффективнее, чем плацебо, уменьшает как выделение вируса, сопровождающееся симптоматикой (0,1 и 4,6% дней соответственно), так и бессимптомное (1,2 и 5,1% дней соответственно) [54].

В исследовании сравнительной эффективности подавления субклинического выделения вируса у мужчин и женщин валацикловиром (500 мг 2 раза в сутки), ацикловиром (400 мг 2 раза в сутки) и плацебо с использованием культивирования вируса оно отмечалось в 0,7, 0,9 и 15,3% дней соответственно. Продолжительность субклинического выделения при использовании ПЦР для определения выделения вируса составила 7,5, 8,4 и 40,0% дней соответственно [22].

Несмотря на явную пользу применения профилактической терапии противовирусными препаратами в отношении бессимптомного выделения вируса, долго оставалась недоказанной ее способность снижать риск передачи ГГ.

В настоящее время завершено одно из исследований дискордантных по ВПГ-2 партнеров с целью определения эффективности профилактической (супрессивной) терапии в предотвращении передачи вируса. В данном плацебоконтролируемом исследовании было показано, что прием валацикловира в дозе 500 мг один раз в сутки статистически достоверно снижает риск трансмиссии ВПГ-2 у гетеросексуальных дискордантных партнеров [55].

Основной причиной герпетической инфекции новорожденных является заражение при прохождении через родовые пути. Возможен и трансплацентарный путь заражения, хотя он наблюдается очень редко [9].

У новорожденных выделяют диссеминированную форму болезни, герпетическое поражение центральной нервной системы и поражение кожи и слизистых оболочек. При своевременном лечении летальность при данных формах инфекции составляет 50, 15 и 0% соответственно. До половины выживших новорожденных могут иметь серьезные неврологические осложнения в отдаленный период [24].

Учитывая большое количество женщин с латентным герпесом, без эпизодов обострения в анамнезе, существует высокий риск бессимптомного выделения вируса в период родов. Идентификация пациенток, относящихся к группе риска, затруднена. Клинические данные, например подробный анамнез генитальных симптомов, также могут оказаться малоинформативными.

Передача вируса новорожденным от матерей, первый эпизод ГГ у которых был отмечен накануне родов, происходит в 20-50% случаев [24]. Частота его передачи от матерей с повторяющимися эпизодами значительно ниже (около 4%) [56]. Однако, учитывая то, что подавляющее большинство активных эпизодов являются рецидивами, существенная доля общего риска связана именно с ними.

Для предупреждения передачи вируса новорожденным было рекомендовано родоразрешение путем кесарева сечения у матерей при развитии эпизода ГГ незадолго до или во время родов. Однако абдоминальное родоразрешение не может полностью исключить возможность заражения новорожденного. У женщин с РГГ для предупреждения обострения во время родов допустимо применение за 4 нед до предполагаемого срока родов супрессивной терапии ацикловиром по 400 мг 2 раза в сутки, но эффективность данного подхода окончательно не доказана.

Так как не существует абсолютных методов профилактики передачи ВПГ во время родов, необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, а при признаках заболевания - незамедлительное лечение ацикловиром в дозе 1,5-3 г/м2 внутривенно в 3 введения.

Резистентность и альтернативные методы лечения

Штаммы ВПГ, резистентные к ацикловиру, впервые описаны в 1982 г. [57]. Первоначально они были выявлены у больных с вторичным иммунодефицитом, и с ними связывали клиническое прогрессирование болезни. Результаты исследований показывают, что частота выделения ацикловирорезистентных штаммов ВПГ у иммуннокомпрометированных пациентов составляет примерно 5% [58].

Кроме того, описана резистентность к ацикловиру у штаммов ВПГ, выделенных от пациентов с пересаженным костным мозгом. Хотя сообщения о появлении резистентности у больных с нормальным иммунитетом встречаются редко (0,1-0,6%), какой-либо корреляции между резистентностью in vitro и клиническим прогрессированием не выявлено [59].

В большинстве случаев механизм развития резистентности вируса к ацикловиру заключается в появлении мутантных штаммов ВПГ, неспособных к выработке тимидинкиназы (ТК). В большинстве случаев лечение не влияет на латентную инфекцию.

Таким образом, после окончания химиотерапии происходит реактивация вируса с возвратом чаще всего к исходному типу. Однако возможна и реактивация резистентного вируса. Также могут происходить мутации латентных вирусов, приводящие к резистентности.

Итак, можно предположить, что вирус, чувствительный к препарату, сохраняется в латентном состоянии, а экспрессия ТК является мощным фактором вирулентности вируса.

Помимо штаммов, неспособных к выработке ТК, обнаруживаются (хотя и гораздо реже) мутантные штаммы с измененной функцией ТК или ДНК-полимеразы без изменения вирулентности. Все штаммы, устойчивые к ацикловиру, также резистентны к валацикловиру и большинство - к фамцикловиру. Представленные данные указывают на необходимость разработки новых подходов к антивирусной терапии герпеса, основанных на альтернативных механизмах действия.

Несмотря на всю серьезность проблемы резистентности, существует мало причин для беспокойства по поводу возможного изменения характера резистентности в целом. С такой же частотой, какая наблюдается в настоящее время, недостаточность ТК обнаруживалась и до введения в практику ацикловира. Кроме того, с момента введения данного препарата частота выделения резистентных штаммов остается стабильной.

В последние 15 лет резко возросло использование противовирусных препаратов, однако каких-либо изменений характера резистентности не произошло. С помощью математических моделей показано, что на развитие значительных изменений частоты резистентности ВПГ потребуется несколько десятилетий [60].

Препараты, используемые для лечения инфекций, вызванных штаммами резистентными к ацикловиру

Фоскарнет - это аналог пирофосфата, обладающий широким спектром действия против ДНК- и РНК-вирусов [61].

Фоскарнет не требует фосфорилирования, по­этому он активен в отношении большинства резистентных к ацикловиру штаммов ВПГ, имеющих недостаточность ТК. Однако в некоторых случаях фоскарнет может проявлять токсические свойства. Описаны такие нежелательные явления, как нарушение функции почек, симптомы дисфункции желудочно-кишечного тракта, нарушения обмена веществ (например, магниевого и кальциевого обмена), язвы гениталий и эпилептические припадки. Серьезных нарушений обычно удается избежать путем гидратации и тщательного контроля состояния больного, а также воздержания от одновременного использования пентамидина.

Фоскарнет при ГГ применялся местно, но его эффективность при данном заболевании доказать не удалось. В одном исследовании у 86 пациентов лечение начиналось в первые 24 ч от начала рецидива самими больными путем нанесения крема, содержавшего 0,3% фоскарнета, после чего лечение продолжали путем нанесения крема каждые 2 ч в течение первого дня и далее 6 раз в сутки в течение следующих 4 дней. Обнаружено, что местное применение фоскарнета сокращало период заживления поражений [62]. Однако в другом исследовании (230 больных) эффективность не подтверждена [63].

Фоскарнет эффективен при внутривенном применении при ацикловирорезистентном ГГ в дозе 40 мг/кг 3 раза в сутки [64]. Из-за низкой биодоступности внутрь фоскарнет не применяется. Описаны штаммы ВПГ, резистентные к фоскарнету и ацикловиру [5].

Цидофовир (НРМРС, GS-504) - это ациклический нуклеозидфосфатный аналог дезоксицитозин-монофосфата, проявляющий активность в отношении широкого спектра вирусов.

Цидофовир фосфорилируется под действием клеточных ферментов с образованием активного дифосфатного метаболита. Поскольку цидофовир является нуклеотидом, он минует первый ВПГ-зависимый этап фосфорилирования, необходимый нуклеозидам, например ацикловиру.

Таким образом, превращение цидофовира в его активный метаболит не зависит от ферментов, кодируемых вирусом, например ТК [65].

Поскольку инфицирование ВПГ не влияет на обмен цидофовира, данный препарат активен как в отношении чувствительных, так и нечувствитель­ных к ацикловиру ВПГ. Это продемонстрировано in vitro на животных моделях и добровольцах [66]. Кроме того, цидофовир с успехом применен для лечения пациентов с пересаженным костным мозгом, пораженных штаммом ВПГ-1, резистентным к ацикловиру и фоскарнету.

Противовирусный эффект цидофовира связан с его взаимодействием с ДНК-полимеразой вируса. Константы ингибирования ДНК вирусов ВПГ-1 и ВПГ-2 в 50-600 раз ниже констант ингибирования ДНК-полимеразы человека. Обнаружено, что цидофовир полностью ингибирует синтез ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) при концентрациях не менее чем в 100 раз более низких по сравнению с концентрациями, необходимыми для ингибирования синтеза клеточных ДНК [67]. Это противовирусный препарат широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении ВПГ-1, ТК-негативного ВПГ-1, ВПГ-2, вирусов varicella - zoster, Эпштейна - Барра, ЦМВ, вирусов герпеса человека 6-го и 8-го типов, аденовирусов человека, вируса оспы, гепадна- и паповавирусов [67].

В экспериментальных исследованиях однократное местное применение геля, содержавшего 0, 3, 1 и 3% цидофовира, в ближайшие 24 ч после заражения ВПГ-2 в значительной степени предотвращало репликацию вируса и развитие поражений [68].

После удаления цидофовира из среды клеточной культуры внутриклеточные концентрации моно- и дифосфата цидофовира сохраняются в течение 24 и 65 ч соответственно. Такой длительный период полувыведения из клетки позволяет вводить цидофовир внутривенно с интервалом в 1-2 нед при лечении ретинита, вызванного ЦМВ, у боль­ных СПИДом.

Однако цидофовир имеет низкую биологическую доступность при пероральном введении (
Ваше мнение

Другие статьи