Руководства, Инструкции, Бланки

орион таблетки инструкция img-1

орион таблетки инструкция

Категория: Инструкции

Описание

ФАРЕСТОН таблетки Орион

ФАРЕСТОН таблетки Орион ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата ФАРЕСТОН (FARESTON)

Регистрационный номер: П N014925/01-280815
Торговое название препарата: Фарестон
Международное непатентованное название: Торемифен (Toremifen)
Лекарственная форма: таблетки

СОСТАВ.
Каждая таблетка содержит активного вещества — торемифена (в виде торемифена цитрата) 20 мг или 60 мг;
вспомогательных веществ: крахмал кукурузный, лактоза, повидон, гликолат крахмала натрия (тип А), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный.

ОПИСАНИЕ
Таблетки 20 мг: Белые круглые, плоские со скошенным краем таблетки с кодом TO20 на одной стороне.
Таблетки 60 мг: Белые круглые, плоские со скошенным краем таблетки с кодом TO60 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиэстроген.
Код АТХ — L02BA02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика. Торемифен является нестероидным антиэстрогенным средством, производным трифенилэтилена.
Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, ингибирует вызванный эстрогенами синтез ДНК и репликацию клеток. При высоких дозах, торемифен может оказывать противоопухолевый эффект, не связанный с эстрогенозависимым действием.
Противоопухолевый эффект торемифена у больных раком молочной железы в основном связан с его антиэстрогенной активностью, хотя нельзя исключить и другие механизмы воздействия (регуляция экспрессии онкогена, секреции фактора роста, индукция апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла).
Фармакокинетика. Торемифен полностью всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в сыворотке крови наступает в течение 3 часов (2-5 часов). Прием пищи не оказывает влияния на полноту абсорбции, но может отодвинуть время достижения максимальной концентрации на 1,5-2 часа. Эти изменения не имеют клинического значения.
За быстрой фазой распределения со средним периодом полувыведения около 4 часов (2-12 часов), наступает фаза медленного выведения со средним периодом полувыведения около 5 дней (2-10 дней).
Связь с белками — 99,5% (главным образом с альбумином). Равновесная концентрация в плазме устанавливается в течение 3-4 недель (при рекомендуемых дозах 60 мг в день).
Торемифен метаболизируется в печени путем гидроксилирования и деметилирования при участии цитохрома CYP3А4 с образованием активного метаболита — N-деметилторемифена. Средний период полувыведения торемифена — 5 суток, N-деметилторемифена — 11 суток (4-20 суток). В сыворотке крови обнаружены еще 3 метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Общий клиренс — 5 л/ч.
Выводится через кишечник в основном в виде метаболитов; около 10% — почками в течение 1 недели.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Эстрогенозависимый рак молочных желез у женщин в постменопаузальном периоде.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- Повышенная чувствительность к торемифену и/или любому другому ингредиенту препарата.
- Имеющиеся в анамнезе указания на гиперплазию эндометрия, тяжелую печеночную недостаточность, тромбоэмболию.
- Беременность и период кормления грудью.
- Врожденное или приобретенное документально подтвержденное удлинение интервала QT.
- Нарушение электролитного баланса, в особенности с нескорректированной гипокалиемией.
- Клинически значимая брадикардия.
- Клинически значимая сердечная недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
- Симптоматическая аритмия в анамнезе.
- Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.

С осторожностью
- лейкопения,
- тромбоцитопения,
- гиперкальциемия (в том числе на фоне метастазирования в костную ткань),
- декомпенсированная сердечная недостаточность,
- тяжелая стенокардия,
- проаритмогенные состояния (острая ишемия миокарда, удлинение интервала QT),
- пожилой возраст,
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально.
В качестве стандартной дозы для первой линии гормонотерапии рекомендуется прием 60 мг внутрь ежедневно длительно. При назначении Фарестона в качестве второй линии гормонального лечения доза препарата может быть увеличена до 240 мг вдень (120 мг х 2 раза вдень).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: приступообразные ощущения жара («приливы»), повышенная потливость, маточные кровотечения или вагинальные выделения (бели), повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд в области гениталий, задержка жидкости, головокружение, депрессия. Эти побочные эффекты выражены обычно в легкой степени и вызваны гормональным действием торемифена.
Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом:
Очень частые (>1/10)
частые (? 1/100, Нечастые (?1/1000, Редкие (?1/10000, Очень редкие ( Частота неизвестна (не удается оценить по имеющимся данным).
Возможные нежелательные явления представлены по системам органов и распределены по частоте развития.

Очень частые Частые Нечастые Редкие Очень редкие Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) рак эндометрия
Нарушения кроветворной и лимфатической системы Тромбоцитопения, анемия и лейкопения
Нарушения питания и обмена веществ потеря аппетита
Нарушения психики депрессия бессонница
Нарушения со стороны нервной системы головокружение головная боль
Нарушения со стороны органов зрения помутнение роговицы
Нарушения со стороны органов слуха вертиго
Нарушения со стороны сосудов «приливы» тромбоэмболические состояния
Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота, рвота запор
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей повышение активности печеночных трансаминаз желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки потливость сыпь, зуд алопеция
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Маточные кровотечения или бели гипертрофия эндометрия полипы эндометрия гиперплазия эндометрия
Общие расстройства и нарушения в месте введения усталость, отеки увеличение массы тела

Тромбоэмболические осложнения включают в себя глубокий венозный тромбоз, тромбофлебит и эмболию легочной артерии.
Терапия торемифеном сопровождается изменениями уровня печеночных ферментов (повышение уровня трансаминаз) и в очень редких случаях более тяжелыми нарушениями функции печени (желтуха).
В некоторых случаях у пациенток с костными метастазами в начале лечения торемифеном отмечалась гиперкальциемия.
Гипертрофия эндометрия может развиваться в ходе лечения из-за частичного эстрогенного эффекта торемифена. Существует риск усиления изменений эндометрия таких как гиперплазия, полипоз и рак. Это может быть вызвано главным фармакологическим свойством торемифена — эстрогенной стимуляцией.
Торемифен увеличивает интервал QT дозозависимым образом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: вертиго, головокружение, головная боль тошнота и/или рвота отмечались при суточных дозах 680 мг. Теоретически передозировка может проявляться усилением антиэстрогенных эффектов («приливы») или эстрогенных эффектов (вагинальные кровотечения). Следует учитывать возможность дозозависимого удлинения интервала QT. Лечение: симптоматическая терапия.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Препараты, снижающие почечную экскрецию кальция (в том числе тиазидные диуретики), могут увеличивать риск возникновения гиперкальциемии.
Препараты, стимулирующие интенсивность микросомального окисления (например, фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин), могут ускорять метаболизм торемифена, снижая таким образом его концентрацию в сыворотке. В таких случаях суточную дозу следует удвоить.
Взаимодействие между антиэстрогенами и варфарином может привести к выраженному увеличению времени кровотечения (следует избегать одновременного применения торемифена и препаратов этой группы).
Ингибиторы изоферментов цитохрома CYP3A (эритромицин, олеандомицин; кетоконазол и др. противогрибковые лекарственные средства) снижают скорость метаболизма торемифена (рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств с торемифеном).
Нельзя исключить аддитивное действие на удлинение интервала QT между торемифеном и нижеуказанными препаратами, которое может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию типа «пируэт»:
- антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- нейролептики (например, фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
- определенные противомикробные средства (моксифлоксацин, эритромицин, пентамидин, противомалярийные средства, в особенности галофантрин);
- определенные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);
- прочие (цизаприд, винкамин внутривенно, бепридил, дифеманил).
Одновременный прием торемифена с данными препаратами противопоказан.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Перед началом лечения пациентка должна пройти обследование у гинеколога. Особое внимание должно быть уделено состоянию эндометрия. Затем гинекологические обследования должны повторяться не менее одного раза в год. Пациентки с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, имеющие высокий уровень индекса массы тела (>30) или получавшие длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия, и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.
Торемифен не рекомендуется применять у пациенток, у которых в анамнезе были тяжелые тромбоэмболические осложнения.
Больные с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге.
Поскольку у больных с метастазами в кости в начале лечения препаратом может развиться гиперкальциемия, эти пациентки нуждаются в тщательном мониторинге.
На электрокардиограммах некоторых пациентов при приеме торемифена было замечено дозозависимое удлинение интервала QT.
Торемифен следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями (в особенности у пожилых пациентов), такими как острая ишемия миокарда или удлиненный интервал QT, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии (включая желудочковую аритмию типа «пируэт») и остановке сердца.
Если во время лечения торемифеном проявляются симптомы или признаки, которые могут говорить об аритмии, следует отменить терапию и сделать ЭКГ.
Если интервал QT > 500 мсек, не следует принимать торемифен.
Таблетки Фарестон содержат лактозу.
Отмечались анемия, лейкопения и тромбоцитопения. При приеме торемифена следует контролировать число эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Торемифен рекомендован пациенткам в постменопаузальном периоде.
Препарат противопоказан для применения в период беременности и в период лактации.

СВЕДЕНИЯ О ВОЗМОЖНОМ ВЛИЯНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
Тремифен не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и прочими механизмами.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ УНИЧТОЖЕНИИ НЕИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов не требуется.

ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки по 20 мг или 60 мг:
- по 10 таблеток в контурной упаковке из пленки ПВХ и алюминиевой фольги (по 3 или 10 упаковок в картонной пачке с инструкцией по применению).
- по 30, 60 или 100 таблеток во флаконе из ПЭВП с полипропиленовой крышкой (по 1 флакону в картонной пачке с инструкцией по применению).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Список Б. В сухом месте, при температуре 15-25°С, в недоступном для детей месте.

Срок годности: 5 лет
Не использовать после срока годности, указанного на упаковке!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту врача.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ:
Орион Корпорейшн,
Тенгстроминкату 8, 20360, Турку, Финляндия
Представительство в Москве
119034, г. Москва, Сеченовский пер. дом 6, стр. 3
тел. (495) 363-50-71/72/73,
факс: (495) 363-50-74

Другие статьи

Вальпроат орион: инструкция, описание

Вальпроат орион Фармакологические свойства Фармакодинамика

Натрия вальпроат является противоэпилептическим средством. В химическом отношении это жирная кислота с разветвленной цепью.

Механизм действия натрия вальпроата до конца не определен. Считается, что механизм действия препарата связан, прежде всего, с повышением концентрации ингибиторного нейромедиатора ГАМК в ЦНС. Кроме того, натрия вальпроат может непосредственно влиять на натриевые и калиевые каналы нейрональных мембран.

Фармакокинетика

После перорального применения натрия вальпроат превращается в желудке и тонком кишечнике в вальпроевую кислоту, которая быстро и практически полностью абсорбируется. Абсолютная биодоступность составляет 90–100%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови зависит от используемой лекарственной формы. После однократного приема таблеток Вальпроата Орион с модифицированным высвобождением время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 8,6±2,5 ч (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием пищи может снизить скорость, но не степень абсорбции.

Около 90–95% натрия вальпроата связывается с белками сыворотки крови (главным образом альбумином). Доля несвязанного вещества увеличивается у пожилых людей, пациентов с гипоальбуминемией, почечной или печеночной недостаточностью и при высоких концентрациях натрия вальпроата в сыворотке крови (более 80–85 мг/л). Объем распределения у взрослых составляет 0,1–0,2 л/кг. Высокое значение объема распределения (0,2–0,4 л/кг) отмечали у детей и подростков. Концентрация натрия вальпроата в СМЖ составляет в среднем 10% уровня в сыворотке крови, но могут быть заметные индивидуальные различия.

Натрия вальпроат метаболизируется главным образом в печени, выводится с мочой. Основная часть метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, оставшаяся метаболизируется путем β, ω и ω–1 окисления. Данных об автоиндукции нет, но другие препараты могут усиливать метаболизм путем индукции печеночных микросомальных ферментов. Плазматический клиренс у здоровых добровольцев составлял около 6–8 мл/кг/ч; у пациентов, принимающих препараты, индуцирующие печеночные ферменты, он выше (около 15–20 мл/кг/ч). Период полувыведения у здоровых добровольцев обычно достигал 12–16 ч; у пациентов, принимающих индуцирующие ферменты, составлял около 9 ч. Некоторые метаболиты (такие как 2-н-вальпроевая кислота) могут иметь противоэпилептический эффект, но их клиническое значение у человека пока полностью не установлено.

Генерализованные эпилептические припадки, такие как тонико-клонические припадки (большие судорожные припадки), абсансы (малые припадки), миоклонические и атонические припадки. В качестве вспомогательного средства при лечении парциальных, фокальных припадков.

Применение

Поскольку четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не продемонстрировано, дозу следует подбирать в зависимости от клинической реакции. Рекомендуется самая низкая доза, обеспечивающая достаточный контроль над припадками, особенно в период беременности. Иногда может быть целесообразным определение концентрации вещества в сыворотке крови, например, если пациент одновременно принимает лекарственные средства, влияющие на клиренс натрия вальпроата, или при появлении побочных эффектов. Терапевтическим считается диапазон концентраций в сыворотке крови 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л), но у многих пациентов достигается хорошая терапевтическая реакция при других концентрациях. Риск побочных эффектов возрастает, если концентрация натрия вальпроата в сыворотке крови (определенная до принятия первой дозы текущих суток) превышает 100 мг/л.

Вальпроат Орион в форме таблеток с модифицированным высвобождением следует принимать целыми, запивая достаточным количеством жидкости (например стаканом воды). Одновременный прием пищи может снизить скорость, но не степень абсорбции. Таблетки с модифицированным высвобождением назначают 1–2 раза в сутки. Большинство пациентов, которые ранее не принимали препараты в форме с модифицированным высвобождением, могут быть переведены непосредственно на препарат с модифицированным высвобождением и продолжать принимать прежнюю дозу.

Взрослые. Начальная доза для взрослых — 600 мг в сутки с повышением дозы каждые 3–7 дней до тех пор, пока не прекратятся припадки. Обычная поддерживающая доза составляет 1000–2000 мг в сутки (20–30 мг/кг/сут). Максимальная доза составляет 2500 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Концентрация несвязанного натрия вальпроата в сыворотке крови у пациентов пожилого возраста выше, чем у более молодых людей, но общая концентрация препарата не меняется. Дозу следует определять в зависимости от достигнутого терапевтического эффекта.

Дети с массой тела более 20 кг. Для детей с массой тела более 20 кг предлагается начальная доза 300 мг в сутки независимо от массы тела, затем дозу повышают на 100–200 мг каждые 3–7 дней до тех пор, пока не прекратятся припадки. Для точного подбора дозы следует использовать другую лекарственную форму натрия вальпроата. Обычная поддерживающая доза составляет 15–30 мг/кг/сут. Максимальная доза — 35 мг/кг/сут.

Пациенты с проявлениями печеночной или почечной недостаточности или гипоальбуминемией. У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью или гипоальбуминемией несвязанная часть натрия вальпроата в сыворотке крови увеличивается. Дозировка должна основываться на терапевтической реакции.

При переходе с другого лекарственного средства на таблетки Вальпроат Орион с модифицированным высвобождением или при добавлении препарата в форме таблеток с модифицированным высвобождением к ранее проводившемуся лечению дозу повышают постепенно до достижения оптимального уровня. В то же время дозу других лекарственных средств снижают и постепенно отменяют. Если необходимо применить другой противоэпилептический препарат, его вводят в схему лечения постепенно.

Противопоказания

Гиперчувствительность к натрия вальпроату или любому из компонентов препарата; хронический или острый гепатит; тяжелая дисфункция печени, особенно лекарственная (также и в анамнезе); тяжелая дисфункция поджелудочной железы; порфирия; склонность к кровотечениям.

Побочные эффекты

Побочные эффекты часто зависят от дозы и являются временными.

Частота побочных эффектов классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100 и ≤1/10), иногда (1/1000 и ≤1/100), редко (1/10000 и ≤1/1000), очень редко (≤1/10000, включая отдельные сообщения).

Особые указания

Предупреждение. Применение противоэпилептического лекарственного средства в редких случаях приводит к новому приступу или развитию новых типов припадков у пациента.

Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое может привести к смерти. Наиболее высок риск у детей в возрасте до 3 лет с тяжелой формой эпилепсии. Это особенно относится к детям с умственной отсталостью, поражением головного мозга, генетически обусловленными дегенеративными или метаболическими заболеваниями или болезнями печени в анамнезе. Риск повышается у пациентов, принимающих одновременно и другие противоэпилептические препараты. При наличии одновременно гепатита и панкреатита возрастает риск летального исхода. В большинстве случаев гепатотоксичность отмечали в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2-й и 12-й неделями. У детей старше 3 лет гепатотоксичность выявляют значительно реже, и риск ее снижается с возрастом.

До начала лечения следует провести тщательный сбор анамнеза и лабораторные исследования. Регулярно обследуют клиническое состояние пациента и следят за лабораторными показателями, особенно в течение первых 6 мес лечения.

Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе. Пациента и/или его семью необходимо проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении у него симптомов, свидетельствующих о гепатотоксичности:

общие симптомы и признаки (обычно появляются внезапно): например сонливость, астения, спутанность сознания, возбужденное состояние, анорексия, боль в животе, рвота, кровоточивость и отек;

рецидив эпилептических припадков. несмотря на соблюдение предписаний врача.

Если есть подозрение на гепатотоксичность, необходимо сразу же обследовать пациента и провести соответствующие лабораторные исследования. Поскольку параметры крови не во всех случаях отклоняются от нормы и уровни печеночных ферментов в отдельных случаях могут быть повышенными и при отсутствии нарушения функции печени, при оценке ситуации необходимо учитывать анамнез пациента и клиническую картину. Если есть подозрение на гепатотоксичность, применение натрия вальпроата следует немедленно прекратить.

Отмечены случаи острого панкреатита, которые могут приводить к смерти. Их могут отмечать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения. Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно выявляют у маленьких детей и пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или принимающих несколько противоэпилептических препаратов. Сопутствующая печеночная недостаточность повышает риск смерти.

Пациент и/или его семья должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в животе, тошнота и рвота). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровня липазы и/или амилазы в сыворотке крови. При подозрении на панкреатит применение натрия вальпроата следует немедленно прекратить.

Предосторожности при использовании.

Пациенты с установленным нарушением цикла образования мочевины или подозрением на него

Натрия вальпроат повышает риск гипераммониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. Применения натрия вальпроата такими пациентами следует избегать. Нарушение цикла образования мочевины следует исключить до начала лечения у пациентов, имеющих в анамнезе: 1) необъяснимую летаргию или кому, или повышение уровня аммония в сыворотке крови; 2) необъяснимые печеночно-желудочно-кишечные симптомы (анорексия, рвота, цитолиз); 3) наличие в семейном анамнезе смерти в новорожденном или детском возрасте. При наличии симптомов (таких как апатия, сонливость, рвота или гипотензия) или при повышении частоты припадков следует контролировать уровень аммиака и натрия вальпроата в сыворотке крови и при необходимости прекратить лечение или снизить дозу.

Кроме обычного лабораторного обследования, до начала лечения необходимо провести исследование функции печени и поджелудочной железы и свертываемости крови. Через 4 нед от начала лечения следует повторить лабораторные исследования, включая общий анализ крови с определением свертываемости крови и количества тромбоцитов, уровень аминотрансфераз, ЩФ, билирубина и амилазы. С целью контроля функции печени наиболее информативны исследования, отражающие синтез белка, особенно уровень протромбина. Следует наблюдать за изменением уровня фибриногена, других факторов коагуляции, билирубина и печеночных ферментов.

Если лабораторные параметры в норме или незначительно изменены и клиническое состояние пациента нормальное, других исследований не требуется. Рекомендуется оценивать клиническое состояние и лабораторные параметры каждые 1–2 мес в течение первых 6 мес лечения.

Если у пациентов с нормальным клиническим состоянием отмечено существенное отклонение от нормы лабораторных показателей, контрольные исследования повторяют 3 раза с интервалом не более 2 нед, а затем 1 раз в месяц в течение первых 6 мес лечения. При повышении уровня трансаминаз AлАT/AсАT в 3 раза выше нормы следует серьезно рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если у пациента не отмечают клинических симптомов. Если аномальные лабораторные показатели выявляют у пациента с клиническими симптомами, лечение следует прекратить немедленно.

По прошествии первых 6 мес рекомендуется проводить лабораторный мониторинг 2–3 раза в год. Если в течение нескольких лет применения натрия вальпроата отклонений от нормы показателей клинико-лабораторного обследования не отмечалось, контрольные лабораторные исследования можно проводить 1 раз в год.

Перед хирургическим вмешательством и в случае появления гематом или спонтанных кровотечений дополнительно проводят гематологическое обследование (общий анализ крови, включающий определение содержания тромбоцитов, а также время кровотечения и показатели свертываемости крови). Если уровень тромбоцитов при повторном определении ниже 100•10 9 /л или если выявляют кровотечение, рекомендуется снижение дозы натрия вальпроата. В случае сильного кровотечения или значительного снижения количества тромбоцитов следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

У новорожденных и детей младше 3 лет следует тщательно оценить терапевтическую пользу относительно риска гепатотоксичности и панкреатита. В этой возрастной группе рекомендуется применение монотерапии. Особенно следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов, поскольку при этом повышается риск гепатотоксичности и кровотечения.

Увеличение массы тела

Вальпроат натрия часто вызывает увеличение массы тела, иногда значительное и прогрессирующее. Пациентов следует информировать об этом в начале лечения и прибегнуть к мерам, направленным на минимизацию этого.

Женщины и девушки

До начала лечения натрия вальпроатом женщинам репродуктивного возраста следует обратиться к специалисту, поскольку препарат является потенциально тератогенным для плода. Имеются данные о том, что натрия вальпроат повышает риск развития синдрома поликистоза яичников.

Пациенты с поражением костного мозга

Пациенты с поражением костного мозга должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Системная красная волчанка

Пациентам с симптомами, которые могут свидетельствовать о наличии системной красной волчанки, данное лекарственное средство назначают с осторожностью.

Пациенты с подозрением на кетоацидоз

Поскольку натрия вальпроат выводится с мочой частично в форме кетонов, он может обусловить псевдоположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.

Следует учитывать возможность повышения концентрации несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек и соответственно снижать дозу.

Согласно некоторым исследованиям in vitro. натрия вальпроат может стимулировать репликацию ВИЧ, однако при изучении мононуклеаров периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов не отмечено какого-либо митогеноподобного влияния натрия вальпроата в отношении индукции репликации ВИЧ. Этот эффект не подтвержден у человека in vivo. Однако эти данные следует принимать во внимание при определении вирусной нагрузки у ВИЧ-положительных пациентов.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщин репродуктивного возраста необходимо подробно информировать о важности планирования и мониторинга беременности до начала лечения натрия вальпроатом.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом

У детей, рожденных матерями с эпилепсией, принимающими какие-либо противоэпилептические препараты, общий уровень пороков развития примерно в 2–3 раза (около 3%) выше, чем в целом в популяции. Несмотря на установленный факт повышенной частоты пороков развития у детей, рожденных матерью, получающей противоэпилептическую терапию, соответствующая роль препаратов и самой болезни в возникновении пороков развития формально не установлена. Наиболее часто встречающимися пороками развития являются заячья губа, пороки развития сердечно-сосудистой системы и нервной трубки.

Эпидемиологические исследования допускают связь между приемом противоэпилептических препаратов in vitro и риском задержки развития. Повышать этот риск могут многие факторы, включая эпилепсию матери и генетические факторы. Несмотря на этот потенциальный риск, лечение эпилепсии нельзя прерывать внезапно, поскольку это может вызвать появление припадков, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для плода.

Риск, связанный с применением натрия вальпроата

Вальпроевая кислота проникает через плаценту. Общий риск пороков развития в I триместр беременности повышен, как и в случае с применением других традиционных противоэпилептических средств. Натрия вальпроат, по всей видимости, преимущественно вызывает дефекты, связанные с заращением нервной трубки (такие как менингомиелоцеле или расщелина позвоночника). Частота аномалий развития нервной трубки оценивается как 1–2%. Кроме того, отмечали вальпроатный синдром плода. Этот синдром характеризуется черепно-лицевыми аномалиями и потенциальной задержкой развития. Он также может включать серьезные пороки развития органов. Предполагается генетическая природа подверженности плодному вальпроатному синдрому.

Тот факт, что женщина планирует беременность, является основанием для пересмотра необходимости противоэпилептической терапии. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о риске и преимуществах применения противоэпилептического лечения в течение беременности.

Несмотря на потенциальный риск, натрия вальпроат не следует отменять без консультации специалиста, поскольку резкое прекращение лечения или снижение дозы могут вызвать тяжелые припадки, которые могут быть опасны и для матери, и для плода.

Если натрия вальпроат все же назначают в период беременности, его используют в самых низких эффективных дозах, преимущественно в виде монотерапии. Для избежания высоких максимальных концентраций в сыворотке крови рекомендуется деление суточной дозы на несколько приемов и использование формы с модифицированным высвобождением. Частота пороков развития нервной трубки возрастает с повышением дозы, особенно при превышении суточной дозы 1000 мг.

Применение фолатов до и в период беременности может снизить частоту пороков развития нервной трубки детей у женщин с высоким риском. Женщин, не пользующихся средствами контрацепции, следует информировать о целесообразности приема фолиевой кислоты.

Для раннего выявления тератогенных эффектов рекомендуется пренатальный мониторинг (например ультразвуковое исследование и определение альфа-фетопротеина).

Риск для новорожденных

У новорожденных детей, матери которых получали натрия вальпроат, очень редко отмечали геморрагический синдром, наиболее тяжелая форма которого могла приводить к смерти. Геморрагический синдром, вероятно, связан с гипофибринемией. Его следует отличать от снижения уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови, связанного с индуцирующими ферменты противоэпилептическими средствами. Необходимо следить за количеством тромбоцитов, уровнем фибриногена и факторов коагуляции и проводить исследование свертываемости крови у новорожденных.

Период кормления грудью

Выделение натрия вальпроата с грудным молоком низкое, концентрация составляет 1–10% уровня в сыворотке крови матери. Клинические эффекты в отношении влияния на находящихся на грудном вскармливании детей не отмечены. Кормление грудью при применении натрия вальпроата матерью считается безопасным.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами

Натрия вальпроат может воздействовать на ЦНС (например вызывать головокружение), что может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Эти эффекты более вероятны при высоких дозах или при использовании одновременно с другими препаратами, влияющими на ЦНС (такими как другие противоэпилептические средства, бензодиазепины и алкоголь).

Взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на метаболизм натрия вальпроата. Карбамазепин, фенитоин. фенобарбитал и примидон снижают концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Рекомендуется проводить клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в сыворотке крови, особенно в начале комбинированной терапии и при отмене препарата, который вызывает индукцию ферментов.

Фелбамат может повышать концентрацию натрия вальпроата. Рекомендуется проводить клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в сыворотке крови, особенно в начале комбинированной терапии.

Этосуксимид может умеренно снижать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.

Флуоксетин может повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.

Мефлохин может снижать уровень натрия вальпроата. Кроме того, мефлохин и хлорохин могут снижать порог судорожной готовности, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Если комбинация является необходимой, следует проводить тщательное наблюдение.

Карбапенемовые антибиотики могут быстро снижать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови. При одновременном применении требуется тщательное клиническое наблюдение и определение концентрации препарата в сыворотке крови.

Рифампин повышает клиренс натрия вальпроата и снижает уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.

Эритромицин и изониазид могут повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.

Ацетилсалициловая кислота, назначаемая в антипиретических целях и соответствующей дозировке, может вытеснять натрия вальпроат из мест связывания с белками плазмы крови и ингибировать метаболизм натрия вальпроата.

Циметидин может повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке крови.

Воздействие натрия вальпроата на метаболизм других лекарственных средств

Ламотриджин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и увеличивает период полувыведения, концентрацию в сыворотке крови и его токсичность, поэтому их сочетанное применение не рекомендуется. Если применение комбинации является необходимым, то следует применять сниженную дозу ламотриджина. Необходимо тщательное клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в сыворотке крови. В частности, следует учитывать вероятность появления серьезных кожных реакций и при их возникновении немедленно прекратить применение ламотриджина.

Карбамазепин. Натрия вальпроат может ингибировать метаболизм карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида. Есть сообщения о клинической токсичности при применении натрия вальпроата сочетанно с карбамазепином .

Фенитоин. Натрия вальпроат вытесняет фенитоин из мест его связывания с белками, что значительно повышает концентрацию несвязанного фенитоина в сыворотке крови и тканях. При длительном применении концентрация несвязанного фенитоина обычно возвращается к начальному уровню. Кроме того, натрия вальпроат может ингибировать метаболизм фенитоина. При определении уровня фенитоина следует оценивать несвязанную форму.

Фенобарбитал, примидон. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм фенобарбитала и примидона. При возникновении седативного эффекта или других симптомов интоксикации барбитуратами дозу фенобарбитала (или примидона) следует немедленно снизить.

Фелбамат, этосуксимид . Натрия вальпроат может ингибировать метаболизм фелбамата и этосуксимида и таким образом повысить их уровень в сыворотке крови.

Зидовудин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм зидовудина. что может привести к повышенной токсичности последнего.

Лоразепам, амитриптиллин, нортриптиллин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм и повышает уровень в сыворотке крови лоразепама, амитриптиллина и нортриптиллина.

Нимодипин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм нимодипина. что может вызвать гипотензию.

Прочие. Рекомендуется с осторожностью использовать натрия вальпроат в комбинации с новыми противоэпилептическими препаратами, фармакодинамические и фармакокинетические свойства которых могут быть еще недостаточно изучены. При одновременном применении топирамата и натрия вальпроата риск гипераммониемии или энцефалопатии может повыситься. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента и уровень аммония в сыворотке крови, особенно в начале комбинированного лечения и при возникновении эвокативных симптомов.

Натрия вальпроат может вызвать тромбоцитопению, нарушение функции тромбоцитов или снизить уровень факторов свертывания крови, что, в свою очередь, может повысить риск кровотечения, связанного с применением антикоагулянтов (таких как варфарин) и препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов (таких как ацетилсалициловая кислота). Натрия вальпроат также может ингибировать метаболизм варфарина. При одновременном применении с антикоагулянтами рекомендуется регулярный мониторинг свертываемости крови.

Натрия вальпроат потенцирует седативный эффект других лекарственных средств (нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины).

Отмечали случаи абсанса при одновременном применении клоназепама и натрия вальпроата.

Потенциально гепатотоксичные лекарственные средства и лекарственные растения, а также алкоголь могут усилить гепатотоксичность натрия вальпроата.

Натрия вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов, поскольку не обладает существенным энзиминдуцирующим потенциалом.

Передозировка

При передозировке наиболее распространенными симптомами являются сонливость, летаргия, тошнота, рвота, головокружение и тахикардия, развитие комы, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, тромбоцитопения и лейкопения, артериальная гипотензия, судороги, гипогликемия, повышение внутричерепного давления и электролитные нарушения.

Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое: многократный прием активированного угля и другие меры, снижающие абсорбцию. Необходим мониторинг жизненно важных функций, при необходимости проведение поддерживающих мероприятий. При передозировке успешно использовали гемодиализ. Иногда целесообразно в/в применение налоксона.

Условия хранения

При комнатной температуре 15–25 °C.