Описание

Научно-производственный журнал

Публикации > Архив статей > Инструкция по применению лекарственного препарата - ключевой элемент регистрационного досье (№5 ноябрь 2013)

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА – КЛЮЧЕВОЙ ЭЛЕМЕНТ РЕГИСТРАЦИОННОГО ДОСЬЕ

1 - ФГБУ Научный цен тр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, 127051, Россия, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8

* Тел. 8 (495) 234 62 91

Резюме. Информация о лекарственном препарате является важнейшей составляющей, обеспечивающей его эффективное и безопасное применение. Официальным документом, содержащим информацию о лекарственном препарате, является инструкция по применению лекарственного препарата. В статье приводятся основные требования к составлению текста инструкции по применению лекарственного препарата, предлагаются направления дальнейшего совершенствования и унификации информации о лекарственных препаратах. Сравниваются отечественные правила с научным и законодательным опытом Европейского союза.

Ключевые слова: инструкция по применению, информация о лекарственном препарате, стандартизация информации, гармонизация требований.

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS AS A CRUCIAL DOCUMENT OF MARKETING AUTHORIZATION APPLICATION

1 - Scientific C enter for Expertise of Medicinal products, Ministry of Healthcare, 8. Petrovsky boulevard. Moscow, 12 7051. Russia

Abstract. Product information is the basis of information for healthcare professionals and patients on how to use the medicinal product safely and effectively. Summary of Product Characteristics is the formal document containing the information thereof. Basic requirements for presenting the information in Summary of Product Characteristics are described in the current article and the ways of future amendments to take account scientific and technical progress are suggested. Domestic rules are described in comparison with European Unoin’s scientific and legal approaches.

Keywords: summary of product characteristics, product information, product label, requirements harmonization.

Лекарственный препарат и информация о его надлежащем применении неразрывно связаны между собой. При разработке лекарственного препарата усилия разработчика, помимо получения самого вещества, направлены на получение информации о нем, при этом последнее наиболее ресурсоемко и трудозатратно. В этих целях проводятся, помимо фармацевтических и биологических испытаний, многочисленные доклинические и клинические исследования, являющиеся основной составляющей расходов на введение лекарственного препарата в оборот. По мере получения данных о доклинической и клинической безопасности и эффективности происходит их обобщение, итогом которого является составление документов, позволяющих медицинским работникам и пациентам (а в некоторых случаях – здоровым лицам) наиболее оптимально применять лекарственные препараты. В данном случае под оптимальностью следует понимать такое применение, при котором польза применения препарата превышает риск снижения безопасности. Фактически основная часть разработки любого лекарственного препарата сводится к получению информации о нем, которая содержится в инструкции по применению (а также листке-вкладыше и маркировке).

Инструкция по применению представляет собой сводное описание химических, фармацевтических, фармакологических свойств лекарственного препарата, а также сведений о его клиническом применении.

В отличие от прочей информации о лекарственном препарате (учебники, справочники, доклады на конференциях, реклама и др.) особенностью инструкции по применению является ее официальный характер, поскольку она утверждается уполномоченным органом в сфере обращения лекарственных средств, а сам документ является одним из условий государственной регистрации.

Поскольку информация о лекарственном препарате играет ключевую роль в его безопасном и эффективном применении, то общие требования к составлению и оформлению инструкции по применению должны быть разработаны детально как на законодательном, так и на научном уровне.

К сожалению, в настоящее время у большинства субъектов обращения лекарственных средств сложилось ошибочное мнение, что данные, содержащиеся в инструкции по применению, вторичны по отношению к прочим документам, содержащимся в регистрационном досье. Мы считаем, что дело обстоит с точностью до наоборот. Инструкция по применению есть квинтэссенция всех данных по безопасности и эффективности лекарственного препарата, полученных в ходе доклинических и клинических исследований, пострегистрационного опыта применения, а также отчасти результатов изучения качества. Еще раз хочется подчеркнуть, что информация о лекарственном препарате неразрывно связана с материальным носителем этой информации, что требует к ней не менее строгого подхода, чем к самому лекарственному препарату. Таким образом, правильность изложения инструкции по применению играет решающую роль как для заявителя при регистрации лекарственного препарата или внесении изменений в регистрационное досье, так и для медицинского работника и пациента, его принимающего.

Таблица 1 .Сравнительная характеристика европейских и отечественных требований, предъявляемых к инструкции по применению

Статья 11 Директивы 2001/83/EC

к) описание при необходимости действий врача (фельдшера), специалиста в области ветеринарии. пациента, владельца животного при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

Таким образом, требования Европейского союза более детальны и организованы: предусмотрены общие разделы, такие как клинические, фармакологические и фармацевтические данные, сведения о владельце регистрационного удостоверения (являющегося гарантом качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата и основным ответственным лицом), дате регистрации, версии инструкции по применению, важных фармацевтических сведениях, прописаны особые требования к радиофармацевтическим лекарственным препаратам. При этом разделение названий разделов в зависимости от свойств и (или) происхождения лекарственного препарата не предусмотрено.

В России же упускается часть необходимых разделов (например, фармакологические сведения – в полном объеме), некоторые пункты представляют собой компиляцию логически несвязанных групп пациентов, к которым предъявляются требования, например беременные, кормящие, дети и взрослые с хроническими заболеваниями. Поскольку в сферу применения Закона также входят лекарственные препараты для ветеринарного применения (в Европейском союзе для этих целей предусмотрена отдельная директива – Директива 2001/82/EC [ 3 ]), совмещение требований к информации о лекарственных препаратах для медицинского и ветеринарного применения выглядит несколько неестественно

Следует отметить, что требования Европейского союза не являются «некоей данностью», они длительно разрабатывались и обсуждались широким кругом всех заинтересованных лиц в целях максимизации пользы основных выгодоприобретателей: пациентов и медицинских работников. Согласно той же Директиве требования к инструкции по применению подлежат пересмотру для учета потребностей медицинских работников и пациентов [Error: Reference source not found].

Законом также не предусмотрено разделение информации, содержащейся в инструкции, на информацию для специалистов и информацию для пациентов.

Поскольку информация о лекарственном препарате является важнейшей составляющей, обеспечивающей его безопасное и эффективное применение, она должна быть доступной и понятной как для медицинских работников, так и для основных потребителей лекарств – пациентов (пользователей). На сегодняшний день инструкции по применению лекарственных препаратов представляют собой некую компоновку информации для специалистов и пациентов.

В Европейском союзе все эти вопросы подробно урегулированы в наднациональном и национальном законодательствах. В разделе V Директивы 2001/83/EC оговариваются требования к листку-вкладышу и маркировке лекарственных препаратов, в разделе VIIIA – требования к информации и рекламе лекарственных препаратов [Error: Reference source not found]. Важно отметить, что европейские требования к листку-вкладышу и отечественные требования к инструкции по применению в чем-то совпадают. Кроме того, согласно статье 106 Директивы 2001/83/EC и Постановлению (EC) № 726/2004 (регламентирующим порядок проведения централизованной процедуры и учреждающим Европейское агентство по лекарственным средствам) «каждая страна-член должна создать и поддерживать национальный веб-портал лекарственных препаратов… С помощью национальных веб-порталов лекарственных препаратов страны-члены должны обеспечить публичный доступ по меньшей мере к следующему: … инструкциям по применению и листкам-вкладышам…» [ 4 ].

В России также ведется аналогичный портал – Государственный реестр лекарственных средств [ 5 ], однако способ подачи информации и сама информация не предназначены для основной целевой аудитории – пациентов и медицинских работников. В частности, на портале есть возможность просмотра инструкции по применению. Однако, поскольку в течение жизненного цикла лекарственного препарата его инструкция по применению (а чаще отдельные ее разделы) подвергается постоянному изменению, найти целостный документ практически невозможно: инструкция по применению представляет собой свод множества ведомостей изменений различных разделов, количество которых может исчисляться десятками и которые практически невозможно свести воедино [ 6 ]. Столь значительные препятствия в получении необходимой информации затрудняют правильное назначение и применение лекарственного препарата, особенно учитывая тот факт, что медицинские работники к вкладываемой в пачку инструкции по применению фактически не имеют доступа. Кроме того, в некоторых случаях на портале в принципе отсутствуют сведения о фармакологических и клинических свойствах лекарственного препарата [ 7 ], хотя такие сведения должны в нем содержаться по Закону.

Поскольку инструкция по применению является официальным документом, очевидно, что к ее составлению и оформлению должны предъявляться специальные требования.

При составлении инструкции по применению следует руководствоваться следующими принципами:

Обоснованность – вся информация, содержащаяся в инструкции по применению, должна быть обоснована и подтверждена документами в регистрационном досье, а в фармакологических разделах – еще и биологическим правдоподобием сведений о свойствах лекарственного препарата, основанным на общих знаниях о данном лекарственном препарате, фармакотерапевтической группе, к которой принадлежит данный лекарственный препарат, и общемедицинских знаниях.

Объективность – независимость информации в инструкции по применению от человеческого сознания, от воли и желаний людей, от их субъективных вкусов и пристрастий. Иными словами, информация должна быть научно обоснованной, непредвзятой и беспристрастной, не содержать субъективизма, который зачастую закладывается в инструкцию по применению ее составителями с целью выставить лекарственный препарат в лучшем свете, приписать ему свойства, которыми он не обладает, исказить информацию с целью конкурентного продвижения лекарственного препарата на рынке.
Всесторонность – информация о лекарственном препарате в инструкции по применению должна быть полной и исчерпывающей, описывать не только положительные, но и отрицательные его стороны, содержать четкие цели и условия применения, ограничения и побочные эффекты применения.

Непротиворечивость – в инструкции по применению не может одновременно находиться некоторое утверждение и отрицание этого же утверждения, то есть информация, представляемая в одном разделе, не должна противоречить сведениям в другом разделе.

Целесообразность – в инструкции по применению должна содержаться только та информация, которая необходима для максимально эффективного, безопасного и экономичного применения лекарственного препарата. В первую очередь информация в инструкции по применению должна быть адресована основным заинтересованным лицам (врачу и пациенту).

Медицинская грамотность – информация в инструкции по применению должна подаваться грамотно с точки зрения современных медицинских знаний. Сюда можно отнести медицинскую терминологию, классификацию заболеваний, патологических состояний, шкал и т.п. названия рецепторов, метаболитов, гормонов и прочее, представления о фармакологическом действии, данные об этиологии, патогенезе, патоморфологии, эпидемиологии и т.п.
Филологическая грамотность – текст инструкции по применению должен отвечать правилам русского языка, быть ясным для понимания, однозначным и недвусмысленным. Изложение материала должно соответствовать научно-публицистическому стилю.

Правильность оформления – инструкция по применению должна быть оформлена правильно с юридических позиций (включать все необходимые реквизиты), с точки зрения полноты изложения (включать все необходимые разделы) и восприятия (наличие заголовков и подзаголовков, выделение особо значимой информации и т.п.).
Следует отметить, что представленный перечень не является исчерпывающим.

В целях составления текста инструкции по применению должны использоваться данные доклинических и клинических исследований препарата, пострегистрационного наблюдения, документы по эффективности и безопасности препарата, утвержденные другими регуляторными органами, данные научной литературы.

Изложение текста должно быть четким, конкретным, кратким, без повторения (в пределах одного раздела) и исключать возможность различного толкования. Инструкции, переведенные с других языков, должны быть адаптированы к русскому языку, включая медицинскую терминологию.

Прочтение инструкции пациентом должно обеспечивать его достаточной и доступной информацией для самостоятельного правильного приема препарата, назначенного ему врачом или приобретенного самостоятельно без рецепта. Пациент должен получить доступную и полную информацию, необходимую для обеспечения правильного и безопасного приема препарата.

В разделах, затрагивающих профиль безопасности и эффективности препарата, рекомендуется подробно описывать состояния, при которых пациент должен обратиться к врачу; следует по возможности объяснять специальные термины. В качестве дополнительной меры могут быть использованы пиктограммы, если они разъясняют ситуацию для пациента. Инструкция по применению не должна содержать информацию рекламного характера.

Из результатов доклинических исследований можно почерпнуть информацию для раздела «Фармакодинамика». Обычно в них указан непосредственный (на молекулярном уровне) механизм действия лекарственного препарата. Поэтому сведения в разделе «Фармакодинамика» не должны противоречить результатам доклинических исследований. В остальном результаты доклинических исследований направлены на получение сведений о безопасности лекарственного препарата (исследования токсикологии) и подбор режима дозирования для клинических исследований (результаты фармакокинетических исследований на животных). В частности, в разделе «Беременность и период кормления грудью» могут содержаться данные, полученные в ходе изучения репродуктивной и онтогенетической токсичности.

Большинство фармакологических разделов инструкции по применению основано на результатах клинических исследований. Исследования фармакокинетики, которые преимущественно проходят в рамках I фазы клинических исследований, составляют основу раздела «Фармакокинетика». Критерии эффективности клинических исследований являются прообразом раздела «Показания к применению». Критерии включения и невключения – прообразом раздела «Противопоказания» и «С осторожностью». Сведения о безопасности лекарственного препарата, выявленные в ходе клинических исследований, затем трансформируются в разделы «Побочное действие» и «Передозировка».

Результаты мониторинга безопасности – это данные, накопленные в ходе пострегистрационного (ошибочно называемого постмаркетинговым) наблюдения за применением лекарственного препарата, причем такое накопление осуществляет не только его разработчик, но и различные регуляторные органы, а также независимые исследователи и исследовательские институты, преимущественно за рубежом.

Следует отметить, что описанные выше положения в целом применимы к оригинальным лекарственным препаратам. Требования к составлению инструкции по применению воспроизведенных и биологически аналогичных лекарственных препаратов иные. Инструкции по применению вышеуказанных препаратов не должны значимым образом отличаться от инструкции по применению оригинатора. Под незначимостью следует понимать наличие, к примеру, определенных фармакокинетических сведений [ 8 ].

Однако, учитывая, что в России отсутствуют законодательно обязывающие требования к изменению инструкции по применению оригинальных препаратов в соответствии с актуальными сведениями, мы считаем целесообразным обращаться к инструкциям по применению, одобренным за рубежом, в первую очередь в Европейском союзе (независимо от процедур регистрации). Данная рекомендация справедлива в отношении владельцев регистрационных удостоверений оригинальных лекарственных препаратов.

Кроме того, очень полезным, на наш взгляд, ресурсом является веб-сайт, содержащий инструкции по применению лекарственных препаратов, зарегистрированных в странах-членах Европейского союза на основании процедур взаимного признания [ 9 ]. В нем можно найти согласованные между различными странами Европейского союза инструкции по применению лекарственных препаратов, не регистрируемых по централизованной процедуре и, таким образом, отсутствующие на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам [ 10 ].

Необходимо отдельно остановиться на законодательной трактовке требований к инструкции по применению (п. 16 ч. 3 ст. 18 Закона). Многими заявителями данный перечень сведений, который должен содержаться в инструкции, ошибочно принимается за название разделов инструкции, результатом чего зачастую является удаление таких важных разделов инструкции, как «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», от которых напрямую зависит информация в других разделах инструкции (способ применения, показания, противопоказания, побочное действие, взаимодействия). Это также касается и раздела «Описание» (также отсутствующего в перечне), который является важным разделом для потребителей, поскольку любое изменение внешнего вида лекарственного препарата должно быть доведено до потребителя, а единственным доступным документом является инструкция по применению, вкладываемая в пачку.

При составлении инструкции по применению необходимо обращаться к отечественным [ 11 ] и зарубежным [ 12. 13 ] методическим документам. Последний из рекомендуемых источников – Руководство по составлению инструкции по применению [Error: Reference source not found], содержит ссылки на ряд документов, проясняющих европейский взгляд на инструкции по применению и реализацию требований, предъявляемых на законодательном уровне, в отдельном документе.

При составлении текста инструкции также могут быть полезны справочные материалы, предлагаемые прочими международными организациями на своих официальных сайтах, в частности для правильного написания международного непатентованного наименования (МНН) действующих веществ рекомендуется использовать сайт ВОЗ [ 14 ].

Наряду с перечнем МНН новая комплексная система управления данными МНН на основе веб-сайта дает возможность для консультации по вопросам МНН online. Поиск МНН на сайте можно проводить, в том числе и на русском языке. Помимо МНН на сайте доступна и структурная формула вещества с присвоенным МНН.

Анатомо-терапевтическая и химическая (АТХ) классификация с установленными суточными дозами доступна на другом сайте ВОЗ [ 15 ].

Для уточнения терминологии в разделах «Показания», «Противопоказания», «Применение с осторожностью» можно использовать сайт ВОЗ с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра [ 16 ].
Для нежелательных лекарственных реакций следует использовать терминологию Medical Dictionary for Regulatory Activities MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности)

При указании частоты развития нежелательных лекарственных реакций рекомендуется согласовывать ее с нормами, принятыми ВОЗ [ 18 ].

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТРЕБОВАНИЙ К ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ И УНИФИКАЦИЯ ИНФОРМАЦИИ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ

На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрировано множество лекарственных препаратов: оригинальных, воспроизведенных и биологически аналогичных [5].

При этом нередко инструкции по применению на почти идентичные по составу и лекарственной форме воспроизведенные или биологически аналогичные лекарственные препараты могут отличаться от инструкции по применению оригинального препарата. В свою очередь, инструкция по применению оригинального лекарственного препарата, зарегистрированного в России, может существенно отличаться от актуальной информации, содержащейся в инструкциях по применению, одобренных за рубежом, особенно в странах со строгим регулированием обращения лекарственных средств.

В связи с этим в целях унификации информации о лекарственных препаратах и приведения ее в соответствие с актуальными сведениями мы считаем целесообразным возродить типовые клинико-фармакологические статьи, являвшиеся некогда мощным инструментом унификации фармакологической и клинической информации о лекарственных препаратах.
Типовая клинико-фармакологическая статья (ТКФС) – это документ, в котором содержатся актуальные, научно обоснованные сведения о фармакологических и клинических свойствах воспроизведенных (терапевтически эквивалентных) лекарственных препаратов, определяющих их эффективность и безопасность применения, и который разрабатывается и обновляется экспертным учреждением согласно научно обоснованным данным о лекарственном препарате.

Таким образом, совершенствование регуляторных требований к информации о лекарственных препаратах, включая инструкции по применению, на наш взгляд, должно осуществляться в двух направлениях:

Введение четких, однозначных и научно обоснованных требований к форме и содержанию инструкции по применению.

Унификация сведений, представленных в инструкциях по применению лекарственных препаратов, содержащих одинаковые фармацевтические субстанции в одинаковых дозировках и схожих лекарственных формах, и гармонизация указанных сведений с актуальной информация об опыте их применения за рубежом. Одним из таких инструментов может служить ТКФС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Учитывая вышесказанное, на всех уровнях обращения лекарственных средств необходимо четкое понимание того, что инструкция по применению в первую очередь является юридическим документом, определяющим ответственность производителя за возможные отрицательные последствия применения лекарственного препарата. Кроме того, она является самым массовым источником информации о лекарственном препарате, самым оперативным способом распространения новой информации и самым доступным источником информации, который попадает непосредственно на рабочее место медицинского и аптечного работника и в руки потребителя. Поэтому требования к содержанию и порядку составления инструкции по применению играют ведущую роль в обеспечении этих субъектов обращения лекарственных средств необходимой информацией, которая будет использоваться ими в целях безопасного и эффективного применения каждого лекарственного препарата.

Copyright 2016 © Все права защищены. Телефон: +7 (495) 720-42-20