Низкомолекулярные гепарины

Низкомолекулярные гепарины - препараты короткоцепочечных мукополисахаридов с молекулярной массой 4000-7000 дальтон. В отличие от нефракционированного, низкомолекулярные гепарины оказывают антитромботическое действие, ингибируя преимущественно фактор Ха, а не Па.

Аититромботическая активность гепарина и степень влияния препарата на свертываемость крови зависят от того, какие полисахариды входят в его состав. В определенной мере об избирательности действия низкомолекулярных гепаринов можно судить по соотношению их влияния на факторы Ха и Па.

Гепарины, имеющие очень короткие иолисахаридные цепи и очень низкую молекулярную массу, не дают аптитромботи-ческого эффекта. Гепарины, имеющие полисахаридные цепи длиной более 18 сахарных единиц и молекулярную массу более 5400 дальтон, ингибируют тромбин (фактор Па), что увеличивает опасность возникновения кровотечений. При длине полисахаридных цепей от 8 до 18 сахарных единиц препараты в основном подавляют фактор Ха, т. е. проявляют аититромбо-тическую активность при минимальном риске развития кровотечения.

Достоинство низкомолекулярных гепаринов — их способность тормозить свертывание крови на более высокой ступени (на уровне фактора Ха, а не Па) и уменьшать образование тромбина.

Биодоступность пизкомолекулярных гепаринов достигает почти 100 %; при этом их период полу выведения в 2-4 раза превышает таковой у нефракционированного гепарина. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn и Е. М. Sorkin (1996) считают, что низкомоле-

кулярные гепарииы дают более предсказуемый, продолжительный и избирательный эффект, благодаря чему их можно назначать 1-2 раза в сутки, а также непосредственно в пред- и постоперационные периоды.

За счет вышеуказанных свойств облегчается проведение адекватной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Вместо постоянного внутривенного введения нефракциониро-ваиного гепарина, требующего обязательного подбора скорости вливания в зависимости от АЧТВ, достаточно 1-2 подкожных инъекций низкомолекуляриого гепарина в 1 сут.

Принципиальное значение имеет то обстоятельство, что лечение низкомолекулярными гепаринами может быть длительным и осуществляться не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях. Это особенно важно при нестабильной стенокардии, т. к. в исследовании RISC (1990) убедительно доказано, что вероятность текущей или рецидивирующей ишемии остается высокой на протяжении 6-12 нед с момента дестабилизации заболевания.

При остром тромбозе низкомолекулярные гепарины могут менее эффективно сдерживать распространение тромба по срав нению с нефракционированным, вследствие преимущественного влияния на фактор Ха, а не Па.

Сопоставить некоторые свойства нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов можно на основании данных, приведенных в табл. 4.3.

Показания к назначению разных низкомолекулярных гепаринов не имеют принципиальных различий и аналогичны таковым у нефракционированного гепарина.

При назначении низкомолекулярных гепаринов пожилым пациентам разовую и суточную дозы препаратов уменьшают.

Низкомолекуляриые гепарины с осторожностью назначают при тяжелом нарушении функции печени и почек, выраженной артериальной гипертензии, ретинопатии, кровоизлиянии в стекловидное тело, после хирургических вмешательств, особенно на головном или спинном мозге.

Побочные эффекты: кровотечения, в первые дни лечения возможны умеренная асимптоматическая тромбоцитопения, местные или системные аллергические реакции. Может отмечаться обратимое повышение активности печеночных ферментов. В области инъекции иногда появляются покраснение, болезненность

или плотные узлы, которые рассасываются самостоятельно, без прекращения лечения. В редких случаях в месте инъекции развивается некроз.

Противопоказано назначение низкомолекулярных гепаринов при понижении свертывания крови различного генеза; эрозивно-язвенном поражении желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, особенно с тенденцией к кровотечению; септическом эндокардите; спинальной или эпидуралыюй пункции, травме ЦНС, органов зрения, слуха и хирургических вмешательствах на этих органах; симпатической блокаде; повышенной чувствительности к гепарину.

Дальтепарин (фрагмин) при остром тромбозе глубоких вен или ТЭЛА назначают внутривенно или подкожно 100 МЕ/кг каждые 12 ч. Продолжительность лечения в среднем составляет 5-7 дней.

Методика применения фрагмина при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях — подкожно 2500 ME за 1-2 ч до операции, затем в той же дозе ежедневно утром в течение 5-7 дней.

При наличии множественных факторов риска тромбоэмболии или при ортопедических операциях — 2500 ME подкожно за 1 -2 ч до операции, затем в той же дозе через 12ч после операции, далее — по 5000 ME подкожно утром ежедневно в течение 5— 7 дней.

Для профилактики свертывания крови при длительном (более 4 ч) проведении гемодиализа (гемофильтрации) — внутривенно струйно 30-40 МЕ/кг, затем со скоростью 10-15 МЕ/(кг X ч). При острой почечной недостаточности у больных с высоким риском развития кровотечения — внутривенно струйно в дозе 5— 10 МЕ/кг, а затем со скоростью 4-5 МЕДкг X ч).

При передозировке в случае необходимости используют про-тамин сульфат (из расчета, что 1 мг протамина нейтрализует 100 ME фрагмина).

Надропарин (фраксипарин) вводят в подкожную клетчатку живота, инъекцию делают перпендикулярно поверхности кожной складки.

Методика применения фраксипарина при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5.

Для профилактики тромбоэмболии в общей хирургии — 0,3 мл за 2-4 ч до операции, далее по 0,3 мл 1 раз в сутки в течение 7 дней.

В ортопедии профилактическую дозу подбирают с учетом массы тела. Пациентам с массой менее 50 кг в предоперационный период и 3 дня после операции вводят ежедневно по 0,2 мл, а с 4-го дня — по 0,3 мл в сутки. Пациентам с массой тела 51-70 кг в предоперационный период и 3 дня после операции — по 0,3 мл, а с 4-го дня — по 0,4 мл в сутки. При массе тела 71 -95 кг — соответственно по 0,4 мл, а с 4-го дня — по 0,6 мл в сутки.

Для лечения тромбозов препарат вводят каждые 12 ч в тече ние 10 дней. Дозу определяют в зависимости от массы тела паци-

ента. При массе тела 45 кг она составляет 0,4 мл; до 55 кг — 0,5 мл; до 70 кг — 0,6 мл; до 80 кг — 0,7 мл; до 90 кг — 0,8 мл; 100 кг-0,9 мл.

При передозировке в случае необходимости используют про-тамин сульфат (из расчета, что 0,6 мл протамина нейтрализуют 0,1 мл фраксипарина).

Эноксапарин (клексан) назначают подкожно в передне- или заднелатеральную поверхность брюшной стенки на уровне поясничной области. Инъекцию осуществляют перпендикулярно кожной складке, место инъекции нельзя растирать. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию.

В масштабных исследованиях клексана при ИБС выявлены высокая эффективность и безопасность клексана как при лечении острого коронарного синдрома, так и для профилактики тромбоза коронарного стента. Методика применения клексана при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5,

Для профилактики венозных тромбозов у пациентов с умеренным риском развития тромбоэмболии — по 20 мг (0,2 мл) 1 раз в сутки; с высоким риском — 40 мг (0,4 мл) 1 раз в сутки.

При хирургических вмешательствах у пациентов с умерен ным риском развития тромбоэмболии — 20 мг за 2 ч до операции, а затем по 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; с высоким риском (ортопедия) — 40 мг за 12 ч до операции, а затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 7—10 дней.

Для лечения тромбоза глубоких вен — по 1 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней с одновременным назначением непрямых антикоагулянтов.

Для предупреждения коагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при гемодиализе — 1 мг/кг (при 4-часовой процедуре) в артериальную линию в начале гемодиализа. У пациентов с высоким риском кровотечения дозу уменьшают до 0,5 мг/кг.

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

При передозировке можно использовать протамин сульфат (из расчета, что 1 мг протамина нейтрализует 1 мг клексана).

Сулодексид (вессел дуэ ф) — гликозаминогликан, состоящий из гепариноиодобной (около 80 %) и дерматаиовой фракций. За счет низкомолекуляриой (гепариноподобной) фракции сулодексид подавляет фактор Ха и, в меньшей степени, Па, т. е. про-

являет преимущественно антитромботический, а не антикоагу-лянтный эффект; за счет дерматановой фракции — оказывает нормализующее действие на сосудистую проницаемость.

Основной эффект вессела дуэ ф — нормализация состояния сосудистой стенки. Это связано с высоким тропизмом препарата к эндотелию (концентрация вессела дуэ ф в эндотелии в 20-30 раз превосходит таковую в других тканях) и с физиологической ролью эндотелиальных гликозаминогликанов.

Назначают вессел дуэ ф в первые 10-20 дней по 600 ЛЕ (единиц активности по высвобождению липопротеинлипазы, липа-семичсских единиц) 1 раз в сутки внутримышечно, а далее по 250 ЛЕ 2 раза в сутки в капсулах повторными курсами по 30-40 дней либо непрерывно в течение 6-12 мес.

Наличие лекарственной формы препарата для приема внутрь имеет особое значение в случаях, когда важно обеспечить длительную антитромботическую терапию. Результаты, полученные при назначении вессела дуэ ф для вторичной профилактики инфаркта миокарда, весьма обнадеживают (глава 6).

Низкомолекулярные гепарины - лучшие препараты группы (Надропарин, Клексан, Фрагмин и другие)

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины часто применяются при различных тромбозных заболеваниях. Они улучшают свертываемость крови и снижают риск появления тромбов, тем самым восстанавливают проходимость стенок сосудов.

Перед тем как начать применение средств этой группы, стоит выяснить, что это за препараты, какое влияние они оказывают на организм и при каких показаниях их нужно применять.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – это класс дериватов гепаринов, которые имеют молекулярную массу 2 000-10 000 Дальтон. Эти препараты применяются для изменения свертываемости крови. Используются для лечения различных тромбозных патологий. при варикозном расширении вен и для терапии венозной тромбоэмболии .

Примерно в середине 70-х годов было выявлено, что при изменении физических и химических свойств гепарина получаются достаточно полезные фармакологические характеристики.

Поскольку 1/3 часть молекулы гепарина обуславливает его активность с антикоагулянтным течением. Примерно с середины 80-х годов стали создавать лекарственные препараты, которые содержат низкомолекулярные гепарины.

НМГ производят из обычного гепарина химической и ферментной деполимеризацией. Гепарины низкомолекулярного типа имеют гетерогенные свойства по своему молекулярному весу и обладают антикоагулянтной активностью .

В среднем молекулярный вес гепаринов низкомолекулярного типа составляет от 4000 до 5000 Дальтон, иногда она может варьироваться в диапазоне между 1 000 и 10 000 Дальтон.

Все гепарины низкомолекулярного типа обладают рядом фармакологических свойств:

• эти вещества не обладают выраженным влиянием на инактивацию тромбина, по причине небольших параметров молекулы, но несмотря на это они сохраняют способность инактивировать фактор Ха;
• НМГ в небольшой степени соединяются с белками плазмы, что в результате обуславливает их сильное воздействие антикоагулятивного типа;
• эти компоненты в незначительной степени соединяются с макрофагами и клетками эндотелия, что в результате обуславливает длительное время полувыведения и пролонгированное действие;
• препараты почти не взаимодействуют с тромбоцитами и PF4, эти свойства обуславливают их пониженную частоту тромбоцитопении.

Низкомолекулярные гепарины широко применяются в медицине в сосудистой хирургии и флебологии. Препараты на основе этих компонентов используют для лечения различных тромбозных заболеваний вен и сосудов. тромбоэмболии. варикоза. а также при болезнях сердца, в частности при инфаркте миакарда.

На основе данного вещества было создано большое количество препаратов, которые помогают в борьбе с этими состояниями и заболеваниями.

Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами применяются при следующих состояниях:

• во время профилактического лечения тромбоэмболии при ортопедических оперативных вмешательствах, а также при общих хирургических вмешательствах перед- и послеоперационный период;
• при профилактической терапии тромбоэмболии у людей, у которых имеется повышенный риск ее проявления, а также у пациентов, которые находятся в постельном режиме с терапевтическими патологиями в острой форме – при дыхательной недостаточности в острой форме, при инфекционных поражениях респираторного типа, при острой сердечной недостаточности;
• во время лечебной терапии стенокардии нестабильного характера, а также инфаркта миокарда без наличия патологического зубца Q на ЭКГ;
• во время лечебной терапии тромбоза глубоколежащих вен в острой форме;
• во время терапевтического лечения тромбоэмболии легочной артерии;
• во время лечебной терапии тромбоза в тяжелой форме;
• для профилактического лечения коагуляции и тромбообразования в системе с экстракорпоральным кровообращением при оказании гемодиализа и гемофильтрации.

Лекарственные средства с содержанием низкомолекулярных гепаринов:

Все медикаменты с фракционными гепаринами обладают высокоэффективными антитромботическими и слабыми противосвертывающими свойствами. Имеют прямое воздействие. Предотвращают процессы гиперкоагуляции.

Лекарства на основе НМГ обладают следующими свойствами:

1. Оказывают пролонгированное антитромботическое воздействие. поэтому применяются при различных тромбоэмболических патологиях.
2. В незначительной степени вызывают ингибирование образования тромбина .
3. В небольшой степени могут оказывать воздействие на первичный гомеостаз, адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся к слабым антикоагулянтам. Эти свойства обуславливаются низким воздействием на антикоагулятивные тесты, а также низкими воздействиями геморрагического типа.
4. Оказывают противосвертывающее воздействие на кровь в связи с связыванием антитромбина плазмы и ингибированием фактора Xa. При использовании лекарственных средств на основе НМГ в небольших дозах, они практически не влияют на период кровотечения, длительность свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Лекарственные средства с гепаринами низкомолекулярного типа противопоказано использовать при следующих показаниях:

• во время возникновения повышенной аллергической реакции к активному элементу;
• при расстройствах в системе свертываемости крови, а также при гипокоагуляции, геморрагических диатезах (гемофилия, тромбоцитопения, пурпура, наличие повышенной проницаемости капилляров);
• во время геморрагического инсульта, энцефаломаляции, травматических повреждений связанных с ЦНС, кровотечений внутричерепного типа в острой форме, оперативных вмешательств на ЦНС, аневризмы мозга головы;
• при различных оперативных вмешательствах офтальмологического типа;
• при ретинопатии во время сахарного диабета;
• при наличии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в острой форме;
• при возникновении кровотечений желудка и кишечника;
• во время легочных кровотечений, туберкулеза в активной форме;
• во время почечных болезней в тяжелой форме;
• тяжелые нарушения в работе почек;
• во время артериальной гипертонии неконтролируемого типа в тяжелой форме;
• при бактериальном эндокардите;
• любой низкомолекулярный гепарин не применяется при беременности в первом триместре.

С особой осторожностью средства данной группы применяются в следующих случаях:

• при повышенном риске возникновения кровотечений;
• при язвенном заболевании желудка;
• если имеются нарушения кровообращения в головном мозгу с ишемическим типом;
• если имеется недавнее травматическое повреждение или оперативное вмешательство на головном мозге;
• во время артериальной гипертонии с неконтролируемым течением;
• во время наличия тромбоза церебральных сосудов;
• при расстройствах функционирования печени, почек, поджелудочной железы;
• при инъекциях внутримышечного типа, эпидуральной, спинальной пункции;
• во время сахарного диабета;
• женщинам старше 60 лет;
• в течение 36 часов после родов;
• во время невралгических и офтальмологических оперативных вмешательствах.

Все медикаменты с низкомолекулярными гепаринами не могут быть взаимозаменяемыми, их нужно применять только согласно рекомендациям в инструкции.

Нельзя во время лечебной терапии заменять одни медикамент с НМГ на другой. Все средства этого типа вводятся подкожным или внутривенным способом.

Применение этих средств внутримышечным способом запрещено. Дозировка препаратов определяется в индивидуальном порядке в зависимости от заболевания и от данных обследования. Лечение и схему применения должен назначать только врач.

Правила использования препаратов группы:

• лекарство вводится при помощи подкожного способа;
• во время введения необходимо приподнять складку между пупком и нижней частью живота;
• игла вводится вертикально;
• после введения складку следует подержать еще некоторое время;
• препарат можно вводить в верхнюю часть плеча или верхнюю область бедра;
• после того как препарат будет введен, место не нужно растирать.

Если возникнет необходимость, то следует провести анализ функционального типа анти-Ха. В этих случаях кровь берут для обследования через 3-4 часа после инъекционного введения, когда содержание анти-Ха в крови доходит до наивысшего уровня.

Нормальное содержание анти-Ха в составе плазмы крови должно быть в пределах 0.2 — 0.4 МЕ анти-Ха/мл. Наибольшее допустимое содержание 1 — 1.5 МЕ анти-Ха/мл.

Также стоит помнить, что все препараты данной группы отличаются по методу производству, молекулярной массе, активности.

Лекарства должные применяться должны под строгим контролем врача и ни в коем случае не вводятся внутримышечно, потому что имеется высокая вероятность возникновения гематом.

Как ставить укол НМГ Клексан:

Мнение профессионала о НМГ.

Все препараты на основе низкомолекулярных гепаринов применяются в основном для профилактики тромбоэмболических заболеваний и их осложнений.

Данные средства оказывает антитромботическое воздействие, что в результате приводит к разжижению крови и предотвращению образования тромбов в сосудах. Поэтому эти препараты не рекомендуется применять при наличии высокой вероятности возникновения кровотечений.

Применять их нужно только в соответствии с инструкцией в зависимости от заболевания. Делают уколы препаратов этого типа подкожно или внутривенно, но не внутримышечно.

Низкомолекулярные препараты помогают устранить различные серьезные тромбоэмболические патологии. Их применение обеспечивает предотвращение образования тромбов, варикозного расширения вен и других опасных нарушений вен и сосудов. Применять их следует строго по инструкции, после соответствующего обследования и консультации врача.

Флеболог, стаж 24 года

Гепарин низкомолекулярный инструкция

Распространение в природе

Гепарин – природный полисахарид класса сульфатированных гликозаминогликанов. Содержится в тканях млекопитающих: печени, легких, селезенке, почках, коже, в стенках кровеносных сосудов; синовиальной жидкости суставов; стекловидном теле глаза. В живом организме гепарин в свободном состоянии не встречается, поскольку всегда связан с молекулами белка, образуя так называемый углевод-белковый комплекс (протеогликан).

В организме животных и человека гепарин синтезируется (базофильными) тучными клетками, являющимися разновидностью клеточных элементов соединительной ткани. В связи с этим важнейшим источником для получения гепарина в фармакологических и медицинских целях является ткань легких и печени животных.

В промышленности получают два типа гепарина: высокомолекулярный (ВМГ ) инизкомолекулярный (НМГ ) гепарины. Производят ВМГ на заводах эндокринных препаратов, как правило, в виде Na-соли. При получении препарата гепарина медицинской степени чистоты применяютпротеолиз и обработку основаниями, что приводит к деградации белковой части молекул протеогликанов. Для очистки раствора гепарина используютионообменную хроматографию илифракционное осаждение из водных растворов ПАВ (например, N-ацетилпиридинийхлоридом, ацетилтриметил-аммонийхлоридом).

НМГ получают путем химической или ферментативной деполимеризации ВМГ. Например,далтепарин получают методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты,эноксапарин– методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, для получениятинзапарина используют метод ферментативного расщепления с помощьюгепариназы .

Один из методов получения НМГ заключается в использовании иммобилизованного на силохроме ферментного хитинолитического комплекса из Streptomyces kurssanovii. В процессе используется Na-ацетатный буфер с рН = 7- 7.5, температура 40 - 45 С. Продолжительность гидролиза 3 ч. В зависимости от соотношения гепарин/иммобилизо-ванный ферментный комплекс были получены образцы с молекулярной массой от 1.7 до 4.7 кДа, обладающие ингибирующей фактор Ха активностью в 2.0 - 3.7 раз большей, чем у исходного гепарина.

Количественно гепарин определяют фотоколометрически по смещению длины волны максимума поглощения (?_макс ) растворов некоторых красителей (например, азура А) в присутствии гепарина.

Химическое строение и молекулярная структура

Наиболее изучено химическое строение и молекулярная структура макромолекул гепарина различных видов соединительной ткани и некоторых жидкостей организма (синовиальная жидкость суставов, стекловидное тело глаза).

Гепарин – линейный гетерополисахарид, построенный в основном из чередующихся остатков a-D-глюкопиранозилуроновой (глюкуроновой)кислоты и2-сульфамино-2-дезокси-a-D-глюкопиранозы (сульфатированногоN -ацетилглюкозамина), связанныхa-1,4-гликозидными связями. Кроме сульфатных групп гепарин содержит и сульфоэфирные группы (при С₆ остатков сульфо-N -глюкозамина и, частично, при С₂ глюкуроновой кислоты). На каждый тетрасахаридный фрагмент приходится приблизительно 5 остатков серной кислоты. Структурная формула гепарина представлена на рис.1.

далтепарин (а), эноксипарин (б), тинзапарин (в).

1/3 молекулы гепарина обусловливает его антикоагулянтную активность. НМГ обладают более широким спектром фармакологических эффектов в сравнении с ВМГ.

Биосинтез макромолекул гепарина включает, предположительно, построение полимерных аналогов с последующей их модификацией путем эпимеризации остатков D- глюкуроновой кислоты вL -идуроновую,N- деацетилирование с последующимN -сульфатированием остатковN -ацетил-D -глюкозамина, а также сульфатирование гидроксильных групп.

Гепарин – аморфно-кристаллический полимер. Молекулярная масса препаратов гепарина варьирует в пределах (6 - 25)•10 3 Да, гепарансульфата – (5 - 12)•10 3 Да. Коммерческие препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу (4 - 6.5) 10 3 Да.

Предполагается, что макромолекулы нативного гепарина (активная форма) связаны друг с другом посредством внутримолекулярных сульфатных мостиков типа:

Гепарин относится к классу сильных полиэлектролитов. Высокое содержание сульфогрупп придает макромолекуле гепарина значительный отрицательный заряд.

Как в виде кислоты, так и в виде калиевой или натриевой соли, гепарин хорошо растворим в воде; бариевая и свинцовая соли плохо растворимы в воде. Гепарин не растворим в органических растворителях.

Гепарин является оптически активным соединением и характеризуется положительной величиной удельного оптического вращения. Например, водные растворы гепарина имеют (+36)– (+70) град.

Гепарин расщепляется специфическими ферментами, которые могут катализировать гидролиз отдельных гликозидных связей (гидролазы). элиминирование заместителя из положения С₄ остатка уроновой кислоты с образованием 4,5-ненасыщенной уроновой кислоты(лиазы) или десульфатирование в кислотной среде (в первую очередь у атомов N)(сульфатазы).

Методы определения гепарина основаны на колориметрировании продуктов его деструкции: уроновых кислот (с карбазолом, по Дише), гексозаминов (метод Эльсона – Моргана) или нейтральных сахаров (с антроновым реактивом) в составе гепарина после их осаждения с помощью N -ацетилпиридинийхлорида или выделения методами ионообменной хроматографии.

Основная функция гепарина в живом организме – участие в системе разрушения тромбов. Рассмотрим процесс тромбообразования.

Известно, что кровь содержит много веществ, участвующих в процессе ее коагуляции. Они называются факторамисвертывания крови. За исключением ионов кальция, эти вещества представляют собой белки. Индексация и некоторые характеристики факторов свертывания крови представлены в табл.1.

Факторы свертывания крови

Примечание. Существование фактора VIсомнительно. В настоящее время порядковый номер этого фактора принято опускать.

По современным воззрениям, процесс коагуляции крови инициируется и стимулируется системами внутренних ивнешних факторов. Первая система основана на активации фактораXIIраневым участком. Вторая состоит в том, что в результате освобождения тканевого тромбопластина инициируется активация факторов свертывания, протекающая в каскадной последовательности. Конечным ее итогом является формирование нерастворимойфибриновой сетки, которая обволакивает и «укутывает» тромбы из кровяных пластинок и эритроциты, т.е. происходиттромбообразование. Схема процесса представлена на рис.6.

Рис.6. Схема процесса тромбообразования: ФЛ – фосфолипиды;

сплошные линии – превращение веществ; пунктирные – направление действия.

Гепарин является естественным антикоагуляционным фактором. Совместно с фибринолизином он входит в состав физиологической системы свертывания крови и тромбообразования. Относится к антикоагулянтам прямого действия, т. е. влияющим непосредственно на факторы свертывания, находящиеся в крови (XII, ХI, Х, IX, VII и II) и на реакции, описываемые схемами: протромбин>тромбин, фибриноген>фибрин (рис.6, 7).

Кроме того, гепарин активирует фибринолиз, снижает ретракцию кровяного сгустка, повышает отрицательный заряд сосудистой стенки, снижает проницаемость эндотелия сосудов, снижает активность гиалуронидазы, уменьшает степень гемолиза, стабилизирует мембраны эритроцитов, снижает артериальное давление, обладает сосудорасширяющим эффектом, повышает диурез и др.

Рис.7. Основные направления биологического действия гепарина.

Гепарин блокирует также биосинтез тромбина и уменьшает агрегацию тромбоцитов. Причем, антикоагуляционное действие гепарина проявляется как in vitro, так и in vivo.

Гепарин обладает не только антикоагулирующим действием, но угнетает активность гиалуронидазы. активируетфибринолитические свойства крови, улучшаеткоронарный кровоток и др. На рис.8 на примере НМГ показана многофакторность проявлений биологической активности гепарина.

Рис.8. Многофакторность проявлений биологической активности НМГ.

Введение гепарина в организм сопровождается понижением содержания холестерина и ?-липопротеидов в сыворотке крови. Гепарин оказывает положительное действие на липемическую плазму. Обладает иммуносупрессивными свойствами.

Применение гепарина связано с его биологической активностью. Гепарин широко применяют в медицинской практике в качестве коагулянта. Например, в хирургии гепарином обрабатывают поверхность полимерных материалов, предназначенных для имплантации. Существует несколько методов фиксации гепарина на поверхности имплантируемого материала (чаще всего полученного из синтетических и искусственных полимеров), среди которых наиболее распространены методы фиксации ионными и ковалентными двойными связями.

Фиксация гепарина ионными связями. Полимерный материал покрываютграфитовой эмульсией, после чего адсорбируют на его поверхностибензиламмонийхлорид. а затем обрабатывают водным раствором гепарина. Последний фиксируется с пористой подложкой посредством ионных связей (рис.9 а). Вместо графита можно использоватьтридодецилметиламмоний хлорид (рис.9 б).

1. Джинлоз Р.В. Гепарин. В книге: Методы химии углеводов / Пер. с англ. М. 1967. С.364-637.

2. Маслаков А. Биологическая активность некоторых полисахаридов и их клиническое применение. Минск. 1977.

3. Грицюк А.И. Клиническое применение гепарина. Киев. 1981.

4. Heparin. New biochemical and medical aspects / Еd. by I. Witt. B.-N. Y. 1983.

5. Лоуренс Д.Р. Бенитт Н.Н. Клиническая фармакология. М. Медицина. 1991.

6. Иванкин А.Н. Неклюдов А.Д. Получение гепарина из животной ткани методом ультрафильтрации // Мяс. индустрия. 2000.№7. С.29-31.

7. Березов Т.Т. Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М: Медицина. 2004. С.186-187.

8. Becker R.C. Fintel D.J. Green D. Antithrombotic therapy // Third edition. Professional communications. 2004. P.36-40.

9. Биохимия / Под ред. Е.С. Северина. М. ГЭОТАР-Меди.2006. 784 с.

10. Никитский И.Е. Оболенский С.В. Низкомолекулярные гепарины в терапии критических состояний. Интернет-рессурс кафедры анастезиологии и реаниматологии МАПО.